[发明专利]制造二膦酸的方法

说明书

发明背景

本发明涉及用于制备二膦酸及其药理学活性盐，特别是通常被称为唑来膦 酸的1-羟基-2-(咪唑-1-基)亚乙基-1，1-二膦酸的改进的工业方法。本文所描述的 二膦酸适用于骨骼系统的疾病的治疗以及适用于在骨形成和/或钙代谢已经紊 乱时的情况，例如骨移位的治疗。

本文所描述的二膦酸具有以下结构：

式中，M1、M2、M3和M4选自氢和一价阳离子，R1选自下面中的一种：

CH₃                                 依替膦酸

                          唑来膦酸

                            利塞膦酸

                           米诺膦酸

                    帕米膦酸

                     阿仑膦酸

                奈立膦酸

              奥帕膦酸

               伊班膦酸

美国专利4,939,130和4,777,163公开了用于制造二膦酸的方法，该方法基 于由Kabachnick等人出版的[Izv.Akad.Nauk.USSR，Ser.Khim.，2，433-437， (1987)]已知方法。该合成基本上包括：将适合的ω-氨基酸与亚磷酸和氯化三 磷(three phosphorus chloride)、三氯化磷、三氯氧化磷或五氯化磷中的一种的 混合物进行反应，然后用水或非氧化性酸水溶液对反应混合物进行淬冷，之后 加热以将磷中间产物水解为最终产物。

该方法的一个问题涉及反应熔体的固化。该方法从两相体系开始，该两相 体系逐渐稠化成不能搅拌的物质。在加拿大专利2,018,477和2,044,923中也 提及该问题，其中发明人利用甲磺酸使反应组分溶解，并且保持流体形式直到 反应完成。不幸的是，甲磺酸与三氯化磷发生反应，并且在绝热条件下，该方 法在85℃下自然发热，在>140℃下发生不受控的放热。

其它人也尝试利用各种溶剂体系来解决固化问题。例如美国专利 6,201,148使用N-保护的衍生物和磷酸作为溶剂；US专利6,573,401描述了使 用甲磺酸酐；公开的美国专利申请2005288509描述了使用包括铵、锍或膦盐 的离子溶剂。然而，这些体系具有各种缺点，包括安全问题、高成本、产品污 染、和/或附加的处理步骤。

在制备阿仑膦酸过程中解决固化问题的现有技术溶剂体系的另一实例是 美国专利5,908,959，其描述了利用高分子量聚二醇或其衍生物的方法。然而， 当使用该发明的方法时，其产率和纯度是令人不满意的低。

发明概述

因此，本发明提供用于制备二膦酸，特别是唑来膦酸的制造方法。尽管随 后的描述具体涉及生产唑来膦酸，但是该方法可以通过选择适合的原料容易适 于生产其它的二膦酸。

发明的详细描述

所述制造方法的第一步骤是由咪唑和叔氯乙酸丁酯制备叔丁基咪唑乙酸 酯，这描述在US专利4,584,008中，在此通过适用法条允许的程度整体引入 作为参考。

反应温度可以从约0℃到约100℃，或者从约50℃到约70℃范围内变化。 反应物料可以搅拌和/或回流约1小时到约24小时。通常，每摩尔氯乙酸叔丁 酯使用约0.5-5摩尔，或者约2-3摩尔的咪唑。在适合的惰性无机溶剂，例如 氯仿中进行所述反应。可以用于该步骤的其它适合的惰性有机溶剂包括例如二 氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯等及其互溶的混合物。

在完成后，将反应物料冷却到室温，在减压下萃取、清洗和洗提有机相， 以制备叔丁基咪唑-1乙酸酯。

该制造方法的第二步骤是将叔丁基咪唑-1乙酸酯水解为咪唑-1乙酸。

通过溶解在约20-约40摩尔当量，或者约30-约35摩尔当量的水中并加 热到约100℃，使叔丁基咪唑-1乙酸酯水解。分离副产物叔丁醇，并且在将反 应混合物冷却到约室温时在真空下洗提反应混合物，而咪唑-1乙酸以固态产物 形式保留。