[发明专利]胆甾-4-烯-3-酮衍生物用于获得细胞保护药物的用途

说明书

本发明涉及胆甾-4-烯-3-酮衍生物在获得细胞保护药物中的用 途，其中不包括神经保护药物。

细胞变性过程的特征在于细胞的功能障碍，常常会导致不希望的 细胞活性和细胞死亡。

细胞已经发展出对应激应答的适应机制，该机制延长了它们的生 命或者延迟或防止了细胞死亡(细胞保护机制)。

但是，这些细胞保护机制有时是不足够、不适当的或诱导的太迟 而并不有效，因此细胞死亡。因此，人们感兴趣的是发展新的可以促 进细胞保护的细胞保护药物。这是本发明的目的之一。

术语“细胞保护”是指天然或非天然药剂保护细胞免于细胞死亡， 特别是病理性细胞死亡，和/或防止细胞功能障碍而导致细胞死亡的能 力。这些细胞功能障碍可以是例如，线粒体源的例如产生ATP的能力 降低，不能获得和/或保留钙，或产生自由基。

在细胞死亡的主要机制中，细胞坏死、细胞凋亡和坏死性细胞凋 亡(necroptosis)之间的区别是很大的。

细胞坏死是所谓的“意外的”细胞死亡，其在组织受到损害时发 生。最受影响的是细胞的质膜，导致细胞的内稳态改变。细胞将会吸 收水至一定程度，导致质膜溶解。这种细胞溶解导致细胞质的内容物 释放到周围的介质中。细胞坏死是炎症过程的起点。

细胞坏死会影响一系列的细胞或组织，而其他相邻的部分会保持 存活。所导致的转变是细胞或组织坏疽。

换句话说，细胞坏死只限于形态学的改变，其是在当细胞到达其 生命的终点时所发生的，是例如显著的损伤例如器官的血液供应中断 或减少，体温过高(温度显著升高)，化学中毒，物理性休克等等事件 的结果。

最为人所知的一种细胞坏死是由于冠状动脉的阻塞(梗阻)而在梗 塞形成时(心肌血流供应中断)心肌发生的坏死。

细胞凋亡是生物体的正常生理学的一个完整部分。它是受到高度 调节的细胞死亡的生理学形式，是多细胞生物体的生存所需要的。细 胞凋亡是一种在胚胎发生期间发挥基本作用的过程。

凋亡中的细胞或凋亡的细胞会将它们自己与其他细胞分离开。细 胞凋亡通常涉及组织中的个体细胞，不会导致炎症。细胞凋亡的一个 特征性的形态学重点是细胞核和细胞质的显著凝缩，诱导细胞体积显 著减小。然后细胞核破碎，每个碎片被双层膜所包围。然后释放出凋 亡小体(细胞质和细胞核成分)，并由邻近的细胞通过吞噬作用而吸收。

可以以不同的方法诱导细胞凋亡。例如，辐射、化学品或激素的 存在是刺激物，可以在细胞中导致凋亡事件的级联。细胞内的信号例 如不完全的有丝分裂或DNA损害也可以诱导细胞凋亡。

在遗传毒物的作用后或在疾病期间也会发生细胞凋亡。某些病状 的特征在于异常的细胞凋亡，导致某些细胞群的缺失，例如肝脏毒性、 视网膜病、心脏毒性。

因此生理性细胞凋亡和病理性细胞凋亡之间是有差别的。本发明 主要关注的是病理性细胞凋亡。

还存在其他的细胞死亡机制，例如坏死性细胞凋亡，其具有细胞 坏死和细胞凋亡的特征。由于坏死性细胞凋亡而死亡的细胞具有与由 于细胞坏死而死亡的细胞类似的特征，但是该机制的生化步骤更类似 于细胞凋亡的步骤。这种细胞死亡的机制是例如在局部缺血中发生的。

因此，本发明的一个目的也是制备新的能够用于预防和/或治疗细 胞坏死和/或病理性细胞凋亡和/或坏死性细胞凋亡的药物(抗坏死和/ 或抗细胞凋亡和/或抗坏死性细胞凋亡药物)。

细胞变性过程可以特别地是由统称为变性疾病或感染、创伤或暴 露在各种因素下的病理性情况而导致的。

这些创伤和因素可以是例如暴露在辐射(UV、γ辐射)下、缺氧或 少氧、缺乏营养素、缺乏生长因子、毒药、细胞毒素、废物、环境毒 素、自由基、活性氧或者甚至某些医药事件和/或方法例如手术创伤包 括细胞、组织和器官的移植。化学或生物学试剂也可以在医学治疗范 围内用作治疗剂，例如细胞抑制剂或抗炎剂。

本发明的目的不是治疗病理性或变性过程的细胞外原因，所述原 因会导致细胞死亡，但实际上是在所述病理性过程或所述病状的细胞 水平上的结果，特别是保护细胞免于产生所述的结果。

在特征在于变性过程的最显著的病理性情况中，本发明不涉及神 经性或神经变性疾病，发现是下列疾病：