[发明专利]改进的抗微生物肽

说明书

发明领域

本发明涉及抗微生物肽，所述肽包含：与氨基或羧基末端连接的具有长度为大约2至大约36个氨基酸残基或其类似物的长度的第一组氨基酸，和包含大约3至8个疏水性氨基酸残基或其类似物的第二组氨基酸残基，其中所述肽具有抗微生物活性。 

发明背景 

哺乳动物例如人的免疫系统成功地抵抗了几种感染。然而，在一些情况下，并非总能清除细菌、真菌或病毒，这可引起局部或全身急性感染。这在围产期监护病房(perinatal care unit)、烧伤监护病房(burn care unit)或重症监护病房中和在免疫低下个体中是个严重问题(concern)。局部急性感染引起极高的发病率。例如，绿脓杆菌(pseudomona saeruginosa)是严重的细菌性角膜炎的主要病因，而且用现有的抗微生物剂难以成功地治疗而引起的感染。在其他情况下，上皮表面上持续的细菌持久存在可引起或加重慢性疾病。在人中，所述疾病是例如慢性皮肤溃疡、特应性皮炎(atopic dermatitis)和其他类型的湿疹、痤疮或泌尿生殖器感染。例如，现有大量的证据表明革兰阳性细菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的定殖(colonization)或感染是特应性皮炎中的触发或加重因子(exacerbating factor)。大约90％的所有特应性皮炎患者具有金黄色葡萄球菌或受其感染，然而只有5％的健康个体携带有该细菌。慢性溃疡遭受各种细菌例如绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的定殖和感染，从而导致这些溃疡延迟愈合。 

可通过各种药物治疗有病征感染(symptomatic infection)。还可通过例如疫苗抵抗一些疾病。然而，疫苗并非总是最佳选择，对 于某些微生物没有可获得的疫苗。当不能获得保护时，努力获得疾病的治疗。通常，通过使用杀死微生物的抗生素进行治疗。然而，在过去的几年中，几种微生物已对抗生素试剂产生了抗性。很有可能抗性问题在不远的将来将会增加。此外，几个个体已产生对抗生素试剂的过敏症(allergy)，从而减少了有效使用某些抗生素试剂的可能性。 

各种生物的上皮表面持续暴露于细菌。在最近的几年中，在易受感染的生物边界(boundarias)上，基于抗菌肽的先天性免疫系统在细菌的最初清除中起着重要的作用(Lehrer，R.I.和Ganz，T.(1999)Curr Opin Immunol 11：23-27，Boman，H.G.(2000)Immunol.Rev.173，5-16)。通常认为抗微生物肽通过穿透它们的膜来杀死细菌，从而特定的分子微生物靶的缺乏使抗性的发生减少至最低程度。 

与此处描述的肽不相关的几种抗微生物肽和蛋白质在本领域内是已知的。 

US6,503.881公开了为用作抗微生物肽的Indolicidin类似物的阳离子肽。所述阳离子肽来源于不同的物种，包括动物和植物。 

US5,912,230公开了基于抗真菌和抗细菌富组蛋白(histatin)的肽。该肽基于天然发生的人富组蛋白的氨基酸序列的确定的部分以及用于治疗真菌和细菌感染的方法。 

US5,717,064公开了甲基化的富含赖氨酸的裂解肽。裂解肽具有胰蛋白酶降解抗性且为非天然的。裂解肽适合用于体内施用。 

US5,646,014公开了抗微生物肽。从家蚕血淋巴的抗微生物级分分离该肽。该肽展示优良的抗几种细菌株系例如大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌和蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus)的抗微生物活性。 

WO2004016653公开了基于天青素(azurocidin)的20-44的序列的肽。该肽包含通过二硫键连接的环结构。 

US6495516和相关专利公开了基于杀细菌55kDa蛋白细菌性/通透性增加蛋白(BPI)的肽。该肽产生抗微生物效应且具有LPS中和能力。

W001/81578公开了许多编码G偶联蛋白-受体相关多肽的序列，其可用于许多疾病。 

目前，已知700多种抗微生物肽序列(www.bbcm.univ.trieste.it/～tossi/search.htm)，包括天蚕抗菌肽(cecropin)、防御素(defensin)马加宁(magainin)和cathelicidin。