[发明专利]用于治疗癌症和其它病症的雷帕霉素的36-去(3-甲氧基-4-羟基环已基)-36-(3-羟基环庚基)衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的36-去(3-甲氧基-4-羟基环己基)-36-(3-羟基环庚基)雷帕霉素衍生物、其制备方法以及其用途。另一方面，本发明提供所述36-去(3-甲氧基-4-羟基环己基)-36-(3-羟基环庚基)雷帕霉素衍生物在治疗癌症和/或B细胞恶性肿瘤，诱导或维持免疫抑制，治疗移植排斥、移植物抗宿主疾病、自体免疫病症、发炎疾病、血管疾病和纤维化疾病，刺激神经元再生或治疗真菌感染中的用途。

背景技术

雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))(图1)是由吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)NRRL 5491(舍盖尔(Sehgal)等人，1975；维兹娜(Vézina)等人，1975；美国专利第3,929,992号；美国专利第3,993,749号)产生的具有与哌啶酸内酯键联的1，2，3-三羰基部分(派瓦(Paiva)等人，1991)的亲脂性大环内酯。出于本发明的目的，根据麦卡尔平(McAlpine)等人(1991)的编号规定来描述雷帕霉素，优先于芬德利(Findlay)等人(1980)或化学文摘(第11卷累积索引(11^thCumulative Index)，1982-1986p60719CS)的编号规定。

因为雷帕霉素展现广谱活性，所以所述化合物具有重要的药理学价值。雷帕霉素展示主要针对假丝酵母属(Candida)物种以及针对丝状真菌的中等抗真菌活性(贝克(Baker)等人，1978；舍盖尔(Sehgal)等人，1975；维兹娜(Vézina)等人，1975；美国专利第3,929,992号；美国专利第3,993,749号)。雷帕霉素在多种细胞类型中通过靶向信号转导途径，例如通过抑制使细胞周期G₁期进展为S期的信号转导途径来抑制细胞增殖(郭(Kuo)等人，1992)。在T细胞中，雷帕霉素抑制IL-2受体的信号转导和随后的T细胞自体增殖，从而产生免疫抑制。雷帕霉素的抑制效应不限于T细胞，因为雷帕霉素抑制许多哺乳动物细胞类型的增殖(布阮(Brunn)等人，1996)。因此，雷帕霉素是在预防器官同种异体移植排斥和治疗自体免疫疾病中具有确定或预测的治疗应用的有效免疫抑制剂(卡汉(Kahan)等人，1991)。40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(SDZ RAD，RAD 001，Certican，依维莫司(everolimus))是展示免疫抑制药理学效应的雷帕霉素的半合成类似物且同时处于作为抗癌剂的研究中(瑟曲尼·里(Sedrani，R.)等人，1998；基尔希纳(Kirchner)等人，2000；美国专利第5,665,772号，鲍雷(Boulay)等人，2004)。在欧洲，2003年获得批准将这一药物用作免疫抑制剂。雷帕霉素酯衍生物CCI-779(惠氏(Wyeth-Ayerst))活体外抑制细胞生长且活体内抑制肿瘤生长(余(Yu)等人，2001)。CCI-779作为潜在抗癌剂目前正处于第III阶段临床试验中。雷帕霉素在治疗慢性斑块型银屑病中的价值(科尔比(Kirby)和格里菲斯(Griffiths)，2001)，诸如刺激PC12细胞中的神经突外生长的效应的潜在用途(里昂(Lyons)等人，1994)，阻断机械性损伤后血管和平滑肌细胞对细胞激素的增殖性反应(格雷戈里(Gregory)等人，1993)和其在预防同种异体移植物纤维化中的作用(沃勒(Waller)和尼克尔森(Nicholson)，2001)是热门研究领域(卡汉(Kahan)和坎玛都(Camardo)，2001)。最近报导揭露，雷帕霉素与处于长期免疫抑制疗法中的器官同种异体移植患者的较低的癌症发病率(与处于其它免疫抑制方案中的患者相比)相关，且所述癌症发病率的降低是由血管生成的抑制作用所致(古巴(Guba)等人，2002)。已报导免疫亲和素配体的神经营养活性与其免疫抑制活性无关(斯坦因(Steiner)等人，1997)且如专利申请案WO01/03692中所概述，通过破坏成熟类固醇受体复合物来促进神经生长刺激。已报导诸如高脂血症和血小板减少症的副作用以及潜在致畸效应(亨特盖斯(Hentges)等人，2001；卡汉(Kahan)和坎玛都(Camardo)，2001)。