[发明专利]用于制备立体化合物的方法和中间体

说明书

交叉参照

本申请要求2006年3月16日提交的美国临时申请序列第60/782,976号和2006年9月15日提交的美国临时申请序列第60/844,771号的权益。 

技术领域

本发明涉及制备蛋白酶抑制剂，特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。 

背景技术

丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被公认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人口的血清流行率为3％[A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，第17-24页(1999)]。仅在美国，近四百万人可能已被感染[MJ.Alter，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，第437-455页(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C Virus Infection in the United States，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，第88-91页(1999)]。 

当首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消散。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十年[S.Iwarson，“The Natural Course ofChronic Hepatitis，”FEMS Microbiology Reviews，14，第201-204页(1994)；D.Lavanchy，“Global Surveillance and Control of Hepatitis C，”J.ViralHepatitis，6，第35-47页(1999)]。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”，FEMS MicrobiologyReviews，14，第211-220页(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，第6547-6549页(1990)]。 不幸的是，没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。 

在WO 02/18369中描述了作为蛋白抑制剂，特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物，其可用于治疗HCV感染。其中还公开了制备这些化合物的方法和中间体。但是仍然需要制备这些化合物的经济方法。 

发明概述

本发明涉及制备式(I)的α-氨基β-羟基酸的方法和中间体， 

其中变量R₁、R′₁和R₂如本文定义，式(I)的化合物所具有的对映体过量为55％或更多。 

该方法包括将不饱和酰胺或酯氧化形成相应的环氧化物，与适当的胺化剂形成α-羟基，β-氨基酸并拆分氨基-醇酰胺的步骤。 

该方法和中间体特别涉及制备(2S，3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。 

这些方法和中间体可用于制备式2的蛋白酶抑制剂，其中变量R₃和R₄如本文定义。 

在另一个方面，本发明特征为在制备式3的丝氨酸蛋白酶抑制剂中使用这些方法和中间体。

发明详述

I.定义 

如本文所用，术语“对映体过量(ee)55％或更多”指在化学物质中，一种对映体的存在量比另一种对映体多55％或更多。对映体可以是式1 中与氨基键合的碳中心(以星号表示)，或是式1中与羟基键合的碳中心(也以星号表示)，或是上述两个碳中心的结果。例如，以远离羰基进行计数，该化合物在这两个碳中心可以是(2S，3S)、(2S，3R)、(2R，3R)或(2R，3S)。