[发明专利]用于癌治疗的组合疗法

说明书

本发明涉及包括极光激酶(aurora kinase)抑制剂和流出转运蛋白抑 制剂的组合。该组合可用在治疗过度增殖疾病诸如癌的新方法中。本发 明还涉及包含所述组合的试剂盒(kit)和药物组合物，以及所述组合在制 备用于治疗过度增殖疾病诸如癌的药物中的用途。

癌(以及其它的过度增殖疾病)的特征在于当细胞增殖的正常调控丧 失时发生的无控细胞增殖。这一丧失似乎通常是由对通过细胞周期控制 细胞进程的细胞路径的基因损伤导致。

在真核生物中，认为蛋白质磷酸化的有序级联控制细胞周期。已经 识别了在该级联中起决定性作用的若干个蛋白质激酶家族。这些激酶中 有许多激酶在人肿瘤中的活性与正常组织中相比有所增加。这可通过蛋 白质的表达水平增加(例如由于基因扩增所致)或通过在共同激活剂或者 抑制蛋白质的表达的改变而发生。

这些细胞周期调节剂中第一个被识别的并被最广泛地研究的是细 胞周期蛋白依赖激酶(或CDK)。最近，已经识别出结构不同于CDK家 族的蛋白质激酶并且发现其在细胞周期调节中起关键作用。这些激酶还 似乎在肿瘤生成中很重要。所述这些激酶包括果蝇极光蛋白质 (Drosophila aurora)和酿酒酵母(S.cerevisiae)Ipl1蛋白质的人同系物。 这些基因极光-A、极光-B和极光-C(还已知分别为极光2、极光1和极光 3)的这三种人的同系物编码细胞周期调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白质激酶 (在Adams等，Trends in Cell Biology.2001，11(2)：49-54中总结)。这些 通过G2和有丝分裂表现表达和激酶活性的峰值。一些观测显示了人极 光蛋白质涉及癌。

极光-A基因定位于染色体20q13-在包括乳房肿瘤和结肠肿瘤的两 种人肿瘤中通常被扩增的结构域。极光-A可能是该扩增子的主要靶基 因，因为极光-A的DNA被扩增并且mRNA在原发性人结直癌中以大于 50％被过度表达。在这些肿瘤中，极光-A蛋白水平显示大大高于相邻的 正常组织。另外，使用人极光-A转染啮齿动物的成纤维细胞导致转变， 赋予在软琼脂中生长的能力并在裸鼠中形成肿瘤。(Bischoff等，The EMBO Journal.1998，17(11)：3052-3065)。其它工作(Zhou等，Nature Genetics.1998，20(2)：189-93)已表明极光-A的人工过度表达导致中心体 数目增加并且以非整倍增加，这是在癌的发展过程中的已知事件。

还表明，当与正常细胞相比，在肿瘤细胞中，极光-B(Adams等， Chromsoma.2001，110(2)：65-74)和极光-C(Kimura等，Journal of Biological Chemistry，1999，274(11)：7334-40)的表达增加。极光-B在癌细 胞中的过度表达和极光-B的水平增加已经显示与结直肠癌的晚期有关 (Katayama等，J.Natl.Cancer Inst.1999，91：1160)。此外，据报道，极光 -B的过度表达通过在丝氨酸10处增加的组蛋白H3磷酸化作用而诱导非 整倍性，并且过度表达极光-B的细胞形成更具攻击性的发展为转移性病 灶的肿瘤(Ota，T.等，Cancer Res.2002，62：5168-5177)。极光-B是染色 体过客蛋白，其与至少三种其它的过客蛋白Survivin、INCENP和Borealin 存在于稳定的络合物中(Carmena M.等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003，4： 842-854)。Survivin在癌中也被上调并且包含BIR(细胞程序死亡蛋白质 (IAP)Repeat的杆状病毒抑制剂)结构域并因此可在保护肿瘤细胞免于细 胞程序死亡和/或有丝分裂突变中发挥作用。

关于极光-C，其表达被认为只限于睾丸，但是已经在多种癌系中发 现其被过度表达。(Katayama H等，Cancer and Metastasis Reviews.2003， 22：451-464)。