[发明专利]治疗慢性非细菌性前列腺炎的选择性雌激素受体调节剂或者芳香酶抑制剂

说明书

发明背景

发明领域

[0001]本发明涉及使用选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物、 芳香酶抑制剂和/或抗雌激素治疗患有慢性非细菌性前列腺炎的人类的 方法。

相关领域的描述

[0002]前列腺炎是一种前列腺的炎性病症，接近50％的男人在他们 生命的某一阶段都会遭受该病症。慢性非细菌性前列腺炎涉及前列腺的 炎症和通常影响所有年龄的男性。它会导致慢性骨盆疼痛综合症 (CPPS)、小便问题(包括不适和疼痛、增强的频率和冲动)或者排空 膀胱问题。

[0003]在适宜的激素环境中，在雄激素存在下，慢性非细菌性前列 腺炎可以发展成前列腺过度生长(良性前列腺肥大(“BPH”))和前列 腺癌症。

[0004]选择性的雌激素受体调节剂(“SERMs”)是在不同的组织中 与雌激素受体结合但是起拮抗或者激动作用的化合物。比如他莫昔芬、 托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、奥培密芬和fispemifene 的化合物是典型的SERMs。它们具有一些共同特征，比如在乳腺癌中为 抗雌激素剂和在骨骼中为雌激素剂，同时在其它器官中它们显示出不同 程度的雌激素或者抗雌激素性能。在泌尿道中，抗雌激素性能似乎是占 主导作用。

[0005]试验模型已经表明，选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可 以用于治疗或者预防下泌尿道症状(LUTS)。用SERMs治疗或者预防 下泌尿道症状的方法，包括治疗或预防非细菌性前列腺炎的方法完全公 开在美国专利申请No.10/454,823中，其在此引入作为参考。

[0006]在此引入作为参考的美国专利No.5,972,921教导了通过芳香 酶抑制剂治疗引起LUTS的尿道括约肌功能障碍。

[0007]使用SERMs或者芳香酶抑制剂治疗泌尿道症状的基础在于， 观察到雌二醇与睾丸激素的比例的增加导致引起LUTS的尿道括约肌功 能障碍的发展。然而，虽然伴有骨盆疼痛的慢性非细菌性前列腺炎有时 可能与尿道括约肌功能障碍相关，但是导致慢性非细菌性前列腺炎的原 因先前没有被证实是依赖雌激素的。

[0008]在男性中，由良性前列腺肥大(BPH)、良性前列腺肿大导致 的尿道阻塞往往被认为是导致LUTS的主要原因。然而，数项研究已经 表明，在前列腺肿大、阻塞和LUTS之间仅仅存在弱相关性。

发明概述

[0009]现已发现，慢性非细菌性前列腺炎是雌激素依赖的。成年 Noble大鼠中增加的雌激素与雄激素浓度的比例增加导致非细菌性前列 腺炎在前列腺中成为直接效应，不会并发尿道括约肌功能障碍。大鼠中 的前列腺炎通过观察炎性细胞确定，和已经发现其组织结构与男性的组 织结构类似。

[0010]因此，本发明是在男性中治疗慢性非细菌性前列腺炎的方法， 其中慢性非细菌性前列腺炎与尿道括约肌功能障碍无关。该方法包括给 药需要其的患者有效量的(i)在前列腺中具有抗雌激素作用的选择性雌 激素受体调节剂，(ii)芳香酶抑制剂，和/或(iii)抗雌激素。

[0011]本发明还涉及预防BPH和前列腺癌症的发展的方法。基质过 度生长的发展(类似于人类BPH中的基质过度生长)和前列腺癌症的发 展与慢性前列腺炎的长期持续相关。使用SERMs(例如fispemifene)或 者芳香酶抑制剂或者抗雌激素治疗慢性前列腺炎将预防BPH的发展或 者前列腺癌症的发展。

发明详述

[0012]本发明发明人发现，SERMs(比如fispemifene)在前列腺中 拮抗雌激素作用和由此可以用来预防或者治疗慢性非细菌性前列腺炎。 类似地，通过使用芳香酶抑制剂或者通过使用抗雌激素降低体内雌激素 浓度可以用于治疗该状况。

[0013]为了显示升高的雌激素与睾丸激素比例对慢性非细菌性前列 腺炎的影响，第一组Noble大鼠用睾丸激素(T)(240ug/天)和雌二醇 (E2)(70ug/天)治疗6周，从而在动物中产生正常T/高E2的曲线。 (与对照中的150相比，测试组中的T/E2比例为30；与对照中的1.5 相比，T浓度为0.8ng/ml；与对照中的10pg/ml相比，E2浓度为30 pg/ml。)动物表现出不存在阻塞排泄的非细菌性前列腺炎和标准大小的 前列腺。