[发明专利]黑素瘤的治疗

说明书

发明背景

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年4月20日提交的美国临时申请第60/793,243号的优先权。

发明领域

本发明涉及黑素瘤治疗的领域。

背景技术

黑素瘤是黑素细胞的恶性肿瘤。黑素瘤主要为皮肤肿瘤，但也发现于眼睛的黑素细胞中(葡萄膜黑素瘤)，虽然这并不常见。尽管黑素瘤是一种较罕见皮肤癌，但却是大多数皮肤癌相关死亡的原因。尽管有多年实验室和临床的深入研究，但是目前唯一有效的治疗是在原发肿瘤的厚度达到约1mm前通过手术将其切除。

每年全世界皮肤黑素瘤有160,000例新发病例，并且更常见于男性白种人。生活在阳光充足地带的白种人群中尤其普遍。根据WHO的报告，全世界每年登记的由恶性黑素瘤导致的死亡约为48,000例。

由于早期黑素瘤看起来与无害的痣相同或者没有任何颜色，所以它的诊断需要经验。具有异常颜色或形状的痣被怀疑是恶性黑素瘤或癌前损伤。

目前的治疗包括手术摘除肿瘤并配合辅助治疗，化疗和/或免疫治疗，和/或放射治疗。

通常，形成黑素瘤的个体风险取决于两组因素：内在因素和环境因素。“内在”因素通常为个体家族史和所遗传的基因型，而最相关的环境因素是日照。

流行病学的研究表明暴露于紫外线辐射(UVA和UVB)是形成黑素瘤的主要因素之一。UV辐射引起细胞中DNA的损伤，当这种损伤不被修复时将产生细胞基因的突变。当所述细胞分裂时，这些突变将被传播到下一代细胞中。如果突变发生在致癌基因或肿瘤抑制基因中，携带所述突变的细胞的有丝分裂速率将变得不受控制，导致肿瘤的形成。因此偶尔极强的日照(导致“晒伤”)与黑素瘤的病因有关。其它因素是肿瘤抑制基因的突变或完全缺失。已经将使用日光浴床(具有极深穿透性的UVA射线)和皮肤癌包括黑素瘤的发展联系起来。

决定风险的可能的重要因素包括日照强度和持续时间、发生日照的年龄以及皮肤色素沉着的程度。与成年时期接触照射相比，儿童时期接触照射是更重要的风险因素。这可以在澳大利亚的移民研究中发现，在成年期移居到澳大利亚的人往往保留其出生国的风险图谱。具有起泡或脱皮晒斑的个体(尤其是在一生中的前二十年)明显具有较高的黑素瘤风险。

黄头发或红头发的人、具有多种非典型痣或发育异常痣的人和先天带有巨型先天性黑素细胞痣的人的患病风险升高。

因为已经在易患黑素瘤的家族中发现CDKN2A、CDK4和其它一些基因的突变，所以黑素瘤家族史极大地增加了一个人的患病风险。具有一种黑素瘤病史的患者产生第二种原发肿瘤的风险增高。

在最近几年中黑素瘤的发病率增加，但是尚不清楚这与行为、环境或早期检测在何种程度上的改变相关。

家族性黑素瘤在遗传上是异源的，并且已经鉴定出家族性黑素瘤的基因座在染色体臂1p、9p和12q上。现已有多个遗传事件关联到黑素瘤的发病机理。多肿瘤抑制基因1(CDKN2A/MTS1)编码p16INK4a，p16INK4a是细胞周期素依赖性蛋白激酶(CDK)的低分子量蛋白抑制剂，其中所述多肿瘤抑制基因1定位于人9号染色体的p21区域。

本领域仍然需要用于治疗、预防、抑制或减轻黑素瘤的治疗方法。

发明概述

根据本发明，在受试者体内治疗、预防、抑制或减轻黑素瘤或其转移瘤，或者治疗、预防、抑制或减轻黑素瘤细胞的生长或其转移的治疗方法包括给所述受试者施予黑素瘤治疗有效量的式A的免疫调节化合物：

其中，n为1或2，R为氢、酰基、烷基或肽片段，X为芳香氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物，从而治疗、预防、抑制或减轻受试者体内的所述黑素瘤或其转移瘤，或者治疗、预防、抑制或减轻受试者体内所述黑素瘤细胞的生长或其转移。

附图简述

图1：一个实施方案的一项研究中在不同剂量时肿瘤生长的图示。

图2：一个实施方案的所述研究中在不同剂量时肿瘤重量的图示。

优选实施方案

根据一个实施方案，本发明涉及通过给哺乳动物受试者，优选人类患者施予免疫调节化合物从而治疗、预防、抑制或减轻黑素瘤的治疗方法。

在一个实施方案中，疾病为黑素瘤或其转移瘤，本发明可应用于治疗、预防、抑制或减轻受试者体内黑素瘤细胞或其转移瘤的生长。优选地，在用本发明的化合物治疗前、治疗中或治疗后，通过手术摘除原发黑素瘤。

本发明的免疫调节化合物包含式A的免疫调节剂：