[发明专利]制备4-卤化喹啉中间体的方法

说明书

技术领域

本发明针对制备在例如受体酪氨酸激酶抑制剂的生物学活性化合物的制造中作为中间体的4-卤化喹啉化合物的方法。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)对调控细胞生长和分化至关重要。一种普通类别的PTK为受体酪氨酸激酶(RTK)。一旦RTK经活化(通常通过结合配位体而活化)，RTK将会启始诸如细胞生长和复制的不同活性的信号转导。

RTK构成较大PTK家族中的一员且具有多种生物活性。目前，已鉴别至少十九(19)种不同的RTK亚族。一个这样的亚族为RTK的“HER”家族，其包括表皮生成因子受体(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。

研究已展示，在某些条件下，这些RTK由于突变或过表达会变得异常；其结果是可能导致肿瘤生长和癌症的不受控制的细胞增殖(威利克斯·阿·法(Wilks，A.F.)，癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)，60，43(1993)和帕森斯·杰·特(Parsons，J.T.)；帕森斯·司·杰(Parsons，S.J.)，肿瘤学重要进展(Important Advances in Oncology)，戴维塔·维·特(DeVita，V.T.)编，利平科特出版社(J.B.Lippincott Co.)，费城(Phila.)，3(1993))。举例来说，ErbB2致癌基因的受体激酶产物的过表达与人类乳癌和卵巢癌相关(沙拉蒙·迪·杰(Slamon，D.J.)等人，科学(Science)，244，707(1989)和科学(Science)，235，177(1987))。

另外，EGFR激酶的异常与表皮样肿瘤(里斯·米(Reiss，M.)等人，癌症研究(CancerRes.)，51，6254(1991))、乳腺肿瘤(马希斯·阿(Macias，A.)等人，抗癌研究(AnticancerRes.)，7，459(1987))和涉及其它主要器官的肿瘤(古力克·沃·杰(Gullick，W.J.)，英国医学通报(Brit.Med.Bull.)，47，87(1991))相关。

已知这些RTK也参与对肿瘤进展至关重要的过程，诸如细胞凋亡、血管生成(angiogenesis)和转移。

因此，这些RTK的抑制剂对治疗癌症和其它以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病具有潜在治疗价值。因此，许多新近研究已涉及开发特异性RTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂(例如，塔思乐·皮(Traxler，P.)，治疗学专利的专家观点(Exp.Opin.Ther.Patents)，8，1599(1998)和布里奇斯·阿·杰(Bridges，A.J.)，新兴药物(Emerging Drugs)，3，279(1998))。

已知喹啉衍生物是RTK抑制剂合成中重要的中间化合物。举例来说，在下列美国专利中，揭示喹啉衍生物且叙述这些化合物参与抑制PTK活性：6,288,082(2001年9月11日)和6,297,258(2001年10月2日)。

另外，虽然所属领域中已知多种制备4-卤化喹啉中间体的方法，但这些方法含有严重的局限性，诸如生成不想要的副产物。举例来说，制备4-氯喹啉衍生物时所使用的氯化反应会生成难以清洁、去除且在大规模制备下阻碍搅拌的粘稠焦油和分解产物，除非使用大大过量的卤化试剂(由此产率可能接近60％)，否则会产生广泛变化、通常在30-50％范围内的产率。

因此，仍对以高产率和成本有效方式制备用于制备RTK抑制剂的4-卤化喹啉化合物的新颖方法存在需要。

发明内容

本发明涉及制备在诸如RTK抑制剂的生物学活性化合物的制造中作为中间体的4-卤化喹啉化合物的方法。

因此，本发明是制备式(I)化合物或其盐的方法：

所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下使式(II)化合物：

与式POX₃试剂反应的步骤，

其中X为卤基；

PG为选自由以下各基组成的群组的保护基：酰基、CH₃OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环酰亚胺(imide)，诸如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和吡咯(例如2，5-二甲基吡咯)；

A为O、NR或S；

R为H、烷基、烯基或炔基；且