[发明专利]用于预防心血管事件的双层片剂

说明书

技术领域

发明涉及用于在高危病人中预防中风的药物组合物。更具体地说， 发明涉及一种双层片剂，包含辛伐他汀化合物、赖诺普利化合物和叶 酸化合物的组合。

技术现状

心血管疾病是发达国家的死亡和发病的主要原因，和正变为全世 界死亡和发病的主要原因。虽然心血管危险因素已被大家熟知，但对 其控制还低于最佳水平，甚至是在大多数发达国家中。无疑，改变饮 食习惯和生活方式会降低心血管危险。然而，没有进行足够的工作来 确认在生活方式中实现这些改变的最有效和最高性价比的方式。在另 一方面，心血管疾病的治疗和预防是昂贵的和它们的花费还在增加。

对处方的低顺应性和自我用药治疗众所周知是慢性病治疗中的重 大问题，例如在心血管疾病的情况中。对慢性治疗的顺应性在发达国 家估计为50％。对于治疗顺应性差的含意对个体和社会都是重要的。 对于病人，治疗的好处被降低，产生了治疗，和使医生更加难以评价 这种治疗的有效性和确定最佳剂量。对于社会，差的顺应性导致形成 化学废弃物，健康花费和自我治疗的增加。

剂量的复杂性和副作用是与药物有关的因素，其最大的影响处方 的顺应性。随着使用多种疗法来治疗疾病或随着对在同一病人中多于 一种疾病的治疗，这两个因素快速增加，甚至引起了药疗法的更低的 顺应性。

关于这点，Wald和Law(Br.Med.J.326，No.7404，1419-23， 2003)构思了术语保利丸(polypill)，是指药物例如他汀类药物、 抗高血压药、阿斯匹林和维生素，例如叶酸，被在单个日服片剂中使 用的假设组合。这些作者推荐保利丸被用作预防心血管疾病并发症的 方式，根据在短时期临床试验中进行的趋势分析，其有极小的不良反 应。因此，基于包含几个组分的保利丸的心血管预防将高比例的防止 缺血性心脏病和猝发，所述组分在治疗心血管危险因素中是有效的。 他们推断保利丸策略将是安全的，和与任意其他干预方法相比，其整 合使用将在西方国家心血管疾病的预防中产生更大的影响，并且他们 估计保利丸能够减少冠心病和猝发的发病率，分别最高至88和80％。

作者分析了最适合采用保利丸的病人。候选者将是经历了急性冠 状动脉综合症或缺血性猝发的病人、有稳定慢性绞痛的病人、短暂缺 血性急性发作和糖尿病的病人。在没有在先心血管疾病的人群中，最 主要的决定性因素是年龄。因为96％急性冠状动脉综合症或猝发的死 亡是在55岁以上的人群中，对于55岁以上人群的预防性治疗将阻止 几乎所有的这些死亡。简而言之，最佳策略将是治疗所有具有缺血性 疾病的病人和所有55岁以上的人。

在涉及用于心血管预防的保利丸的这个方向，已经公开了几个专 利。

专利US6576256涉及了降血胆固醇剂、肾素-血管紧张素系统抑制 剂、阿斯匹林和选自维生素B6、维生素B12和叶酸中至少一种维生素 的组合。

专利申请WO0115674涉及了肾素-血管紧张素系统抑制剂、降脂 剂、利尿剂和阿斯匹林的使用。

专利申请WO0176632涉及了作为抗高血压剂的氢氯噻嗪、阿替洛 尔和依那普利，作为脂质调节剂的阿托伐他汀、作为血小板抗聚集剂 的阿斯匹林和用于减少高半胱氨酸血清浓度的叶酸的组合。

专利申请WO03020243涉及了降脂剂、肾素血管紧张素抑制剂和阿 斯匹林的组合。

专利申请WO2004080488涉及阿斯匹林、HMG CoA还原酶抑制剂和 抗高血压物质的组合。

专利申请WO2005011586涉及贝它肾上腺素能受体拮抗剂或利尿 剂、或两者都有、降血胆固醇剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和阿斯 匹林的组合物。

专利申请WO2005025673涉及双胍族的降血糖剂、降脂剂和高血压 剂的组合。

在另一方面，在高胆固醇血症治疗中，辛伐他汀是一种最常处方 使用的HMG CoA还原酶抑制剂。其进一步具有超过其族中其他化合物 的优点，其杂质是定性和定量的被众所周知的。

类似地，赖诺普利是一种用于高血压治疗的最常处方使用的血管 紧张素转换酶抑制剂。从药学技术的观点看，其具有超过本族其他化 合物的优点，其可获得较少杂质的形式，和其是最易溶于水的一种， 这导致更易于吸收。