[发明专利]治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请要求2006年3月22日提交的，与本申请名称相同的第60/785,156号 美国临时专利申请的优先权。本申请也和2005年9月15日提交的第11/227,497 号美国专利申请以及2005年9月15日提交的第11/227,543号美国专利申请的主 题相关，所述申请的内容均通过引用并入本文。

政府支持

在本文中描述的工作部分得到国家卫生研究院(National Institutes of Health)的资助支持。美国政府可对本发明享有某些权利。

发明背景

高胆固醇血症遍及世界盛行并日益增长的健康问题。高胆固醇血症是指血液中存 在高水平或过量水平的胆固醇。高胆固醇血症能够导致在动脉内形成动脉粥样硬化斑 块，并且最终导致动脉粥样硬化、中风、缺血性血管疾病、血脂异常和高胆固醇血症 以及这些病症(condition)的其它并发症。这些胆固醇相关疾病已经严重威胁到人类 的健康。

高胆固醇血症可能与细胞应激(stress)信号传导途径的激活有关。细胞应激响 应中的一个参与成分(player)为内质网(ER)，它是在分泌性蛋白及膜蛋白的合成 和加工中起作用的膜网络。ER负责真核细胞的大部分分泌蛋白和膜内在蛋白的加工 和易位。ER腔为这些蛋白质的翻译后修饰和折叠提供了专门的环境。恰当折叠的蛋 白质从ER清除出去并进入分泌途径，而未折叠或错折叠的蛋白质则通过ER相关蛋 白降解结构(machinery)来处置。细胞加工的蛋白质载荷随着细胞类型和细胞的生 理状态而发生相当大的变化。细胞通过调整其ER容量以适应加工蛋白质和合成蛋白 质的载荷。ER载荷和折叠能力之间的不平衡称之为ER应激(Harding等人，Diabetes 51(增刊3)：S455，2002)。已表明ER应激是通过缺氧、血糖过低、暴露于干扰 ER功能的天然毒素，以及影响客户蛋白质折叠能力的各种突变而触发的(Lee，Trends Biochem.Sci.，26：504-510，2001；Lee，Curr.Opin.Cell.Biol.，4：267-273，1992)。

现已表明某些病理性病症可破坏ER稳态平衡，由此导致ER腔中未折叠和错折 叠蛋白质的累积(Hampton，Curr.Biol.，10：R518，2000；Mori，Cell，101：451， 2000；Harding等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.，18：575，2002)。为应对ER应激， 细胞激活连接ER腔与细胞质及细胞核的信号转导系统，称为解折叠蛋白效应(UPR) (Hampton，Curr.Biol.，10：R518，2000；Mori，Cell，101：451，2000；Harding 等人，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.，18：575，2002；其各自通过引用并入本文)。触发 ER应激的情况包括葡萄糖和营养素丧失、病毒感染、分泌性蛋白合成的增加以及突 变体或错折叠蛋白的表达(Ma等人，Cell，107：827，2001；Kaufman等人，Nat.Rev. Mol.Cell Biol.，3：411，2002)。

发明概述

发明人已经发现内质网应激是肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病之间的关键联 系(Ozcan等Science 313：1137-1140，2006)。胰岛素抵抗是肥胖和易患各种疾病的 个体的常见特征，所述疾病包括高血压、血脂异常、心血管病和2型糖尿病。此 外，肥胖和动脉粥样硬化都与炎症有关。Ozcan等(2006)描述了通过給予化学 伴侣(chemical chaperones)减少内质网应激来恢复2型糖尿病小鼠模型的葡萄 糖稳态并增强肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素敏感度的方法。

本发明至少部分基于这样的发现：减少ER应激可以治疗高胆固醇血症和动 脉粥样硬化。于是一方面，本发明提供治疗或预防受治疗者中高胆固醇血症和/ 或动脉粥样硬化的方法，其包括对有需要的受治疗者施用治疗有效剂量的式I的 TUDCA化合物或其药学上可接受的盐或衍生物；或其混合物，由此治疗或预防 所述受治疗者中高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化：

其中R是-H或C₁-C₄烷基；