[发明专利]新药物化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖取代的硝基儿茶酚衍生物、其在治疗一些中枢神经和周围神经系统机能障碍中的用途、以及包含它们的药物组合物。 

背景技术

尽管已在临床实践中使用了数十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏病对症治疗的首选标准药物。这一直促进人们保持开发儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的强烈兴趣，这种开发是基于一种假设，即，该酶的抑制可以为遭受帕金森氏病痛苦、正在用L-DOPA和外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂进行治疗的患者提供临床性改善。 

使用COMT抑制剂作为L-DOPA/AADC疗法辅助药物的基本原理是基于它们具有减少代谢的左旋多巴氧位甲基化成3-O-甲基-左旋多巴(3-OMD)的能力。左旋多巴诱导的临床性改善的持续时间简略地表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-OMD较长的半衰期形成对照。另外，3-OMD与L-DOPA竞争性地转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑。一般地，在用普通剂量的状况下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，L-DOPA诱导的临床改善会在每个周期剂量的末尾下降，导致所谓的“剂末现象”模式的运动波动。人们已经对“剂末现象”和3-OMD累积之间的密切关系进行了描述(Tohgi，H.，et al.，Neurosci.Letters，132：19-22，1992)。据推测，这可能是由因3-OMD穿过BBB的转运系统的竞争所致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches，A.et al.，Neurology，32：887-888，1982)，或者更简单地讲，这是由可利用的到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt，J.G.，Fellman，J.H.，Clin.Neuropharmacol.，7：35-49，1984)。从效果上讲，COMT的抑制保护了L-DOPA避免在外周组织中通过氧位甲基化而发生代谢损耗，如此便具有再现剂量的L-DOPA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，显著的更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。这样，COMT抑制性起着提高L-DOPA生物利用度的作用和使用单剂量的L-DOPA延长了抗帕金森氏病作用的持续时间(Nutt，J.G.，Lancet，351：1221-1222，1998)。 

迄今报道的最有效的COMT抑制剂是3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(托卡朋，Tolcapone，澳大利亚专利Au-B-69764/87)、以及(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羟 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德国专利DE 3740383 Al)，其所有的抑制常数皆在较低的纳摩尔范围内。尽管它们共有基本上相同的药效基团，Tolcapone区别于Entacapone之处在于它较容易地进入中枢神经系统(CNS)、并且能抑制脑内COMT以及外周组织COMT。可以推测，如果更显著的抑制COMT作用是在外周组织中抑制L-DOPA分解，则中枢抑制可能是次要的。事实上，在临床相应剂量下不渗入脑部的COMT抑制剂的使用可以避免这些药剂潜在的不希望有的CNS副作用。 

自从这些COMT抑制剂进入临床实践已暴露的另一个严重问题，涉及到这些基于硝基儿茶酚的外源性化学物质会引起严重肝损伤(肝脏毒性)的潜在可能性。实际上，在其投入使用之后不久，在报道了几起肝脏毒性案例、包括三个因致命的暴发型肝炎而死的不幸案例之后，Tolcapone退出了市场。当今，Tolcapone仅仅是能在帕金森神经机能障碍的患者中使用，这些患者对其它的治疗是无反应的，并且严格地定时监测肝功能，其对于患者而言昂贵且不便。尽管实际的与Tolcapone有关的肝脏毒性机理起因尚不完全明了，体外试验表明，Tolcapone可能是代谢性地分解为活性中间体，并且据推测这些活性中间体可能与肝脏蛋白质形成共价加合物，导致肝细胞的伤害(Smith，K.S.，et al.，Chem.Res.Toxicol.，16：123-128，2003)。