[发明专利]新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它们的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物和它在药物组合物生产中的应用。发现本发明的化合物是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体。

由于它的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种胆碱能受体类型发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。

众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，大量针对于记忆相关障碍治疗的药剂开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。

但是，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接与酒精中毒相关的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。实际上，若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺能缺乏。

WO 2005/074940描述了可用作烟碱样受体调节剂的二氮杂双环壬基苯基-、吡啶基-、哒嗪基-和噻二唑基-衍生物。但是，没有公开本发明的二氮杂双环壬基嘧啶基衍生物。

发明内容

本发明致力于提供新颖的烟碱样受体调节剂，这些调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体、尤其是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。

由于它的药理学特征，本发明的化合物可以用于治疗多种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

本发明化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，它们可以被标记或未标记的形式使用。

在其第一个方面，本发明提供了新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物，它是N-[2-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺，

或其药学上可接受的盐。

在其第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物、或其药学上可接受的加成盐、或其前药，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

在另一个方面，本发明涉及本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于生产药物组合物/药物的用途，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。

在最后一个方面，本发明提供了治疗、预防或减轻包括人在内的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方法包含下述步骤：给有此需要的活的动物体施用治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。

对于本领域技术人员而言，从下面的详述和实施例，本发明的其它目的将显而易见。

发明详述

1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物

在第一个方面，提供了新颖的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是

N-[2-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

在一个更优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是N-[2-(1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺盐酸盐。

认为2个或多个本文所述实施方案的任意组合在本发明的范围内。

药学上可接受的盐

本发明的1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以被提供成任意适合于目标给药的形式。适合的形式包括本发明化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐和前药或前体药物形式。