[发明专利]包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1,2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸或其盐的口服组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸或其盐和聚乙烯吡咯烷酮的口服组合物。

背景技术

3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸(以下称为T-5224)或其盐是针对转录因子AP-1研发的用作炎症疾病治疗剂的化合物(专利文献1)。

T-5224是在胃肠道内的分泌物中具有低溶解度的难溶性药物(从酸性到中性的范围内)。因此，当固体T-5224口服给药时，由胃肠道的吸收是不充分的。另外，当T-5224的碱性溶液口服给药时，由于胃肠道内分泌物对溶液性质的改变，T-5224会沉淀，不能获得充分的吸收。

为了改善难溶性药物的溶解度，研究了不同的制药技术。例如，(1)通过制备难溶性药物的盐改善溶解度的方法，(2)制备无定形物的方法，(3)通过形成环糊精包合物使溶解的方法，(4)通过添加表面活性剂使溶解的方法，(5)溶解于对难溶性药物有亲和力的溶剂的方法(例如，聚乙二醇和丙二醇等)，(6)制备细颗粒的方法(非专利文献1)。

但是，(1)由于胃肠道内分泌物对溶液性质的改变，T-5224的盐会沉淀；(2)对于添加表面活性剂使溶解的方法，表面活性剂对胃肠道的损害受到关注；(3)对于制备无定形物的方法，制备环糊精包合物的方法，以及制备细颗粒的方法，这些需要特殊的生产设备和复杂的过程，生产并不容易；(4)对于溶解于对难溶性药物有亲和力的溶剂的方法，人们担心溶剂可能有副作用，并且进一步对于制备软胶囊等，特殊的生产设备和复杂的过程是必需的，生产并不容易。

口服具有良好吸收并且可以容易生产的T-5224或其盐的制剂是未知的。

专利文献1：国际公布号03/042150小册子

非专利文献1：The Society of Powder Technology编辑，Japan/Division of Particulate Design and Preparations“ParticleDesign and Pharmaceutical Technology that are useful now”第一版，Jiho，Inc.，2003年9月1日，第205-211页。

发明公开

期望的是(1)不需要新型的设备可以生产的；(2)通过简单的过程可以生产的；(3)即使胃肠道中的pH值变化，组合物也保持稳定的溶解度，并且其胃肠道吸收得到改善的口服组合物。

解决问题的方式

在这些情况下，本发明人进行了深入地研究，发现对于聚乙烯吡咯烷酮加入至T-5224的口服组合物，即使在溶解度低的中性范围内，T-5224的吸收也得到极大地改善。特别地，对于聚乙烯吡咯烷酮和5w/v％的水溶液具有10或更大pH的碱性物质加入至T-5224的口服固体组合物，以及聚乙烯吡咯烷酮加入至T-5224的口服水溶液，发现T-5224的吸收得到极大地改善，本发明人完成了本发明。

发明优点

本发明包含聚乙烯吡咯烷酮的T-5224的口服组合物作为(1)不需要新型的设备可以生产的；(2)通过简单的过程可以生产的；(3)即使胃肠道中的pH值变化，也保持稳定的溶解度，并且其胃肠道吸收得到改善的口服药物组合物是有利的。

实施发明的最佳方式

下面将详细地描述本发明。

除非另有说明，本说明书使用的％是重量％。w/v％是20℃下的重量/体积％。pH是20℃下的值。

本发明的医药组合物是包含T-5224或其盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的口服组合物。

更具体地，本发明是包含T-5224或其盐、聚乙烯吡咯烷酮和5w/v％的水溶液具有10或更大pH的碱性物质的口服固体组合物。本发明也是包含T-5224或其盐和聚乙烯吡咯烷酮的口服水溶液。

与不含聚乙烯吡咯烷酮和碱性物质的医药组合物相比，本发明的口服固体组合物改善和保持了在中性范围内难溶的T-5224的溶解度，且吸收得到极大的改善。

本发明使用的T-5224或其盐可以通过例如国际公布号03/042150小册子描述的方法生产。

本发明口服固体组合物包含的T-5224的量是组合物的0.1-50％，优选1-30％。

对于T-5224或其盐，当存在异构体时(例如，几何异构体和互变异构体等)，本发明包括这些异构体，并且本发明也包括溶剂化物、水合物和不同的晶体形式。