[发明专利]芳基-4-乙炔基-异唑衍生物

说明书

本发明涉及式I的芳基-4-乙炔基-异噁唑衍生物及其药学上可接受的 酸加成盐

其中

R¹/R²/R³相互独立地是氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基或氨基；

R⁴是低级烷基；

R⁵是任选取代的芳基或杂芳基，其中取代基选自低级烷基、低级烷 氧基、CF₃、卤素、羟基、氨基、-(CH₂)_n-CN、-C(O)O-低级烷基、-S(O)₂NH₂-、 -C(O)-NH-(CH₂)_n-环烷基、-C(O)-NH-杂环基、-C(O)-NH-杂芳基、任选取 代的芳基，其中取代基选自卤素；

n是0或1。

已发现这一类化合物对GABA A α5受体结合位点具有高亲和力和选 择性，并且可能被用作认知增强剂或用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默 病。

主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分成两个主要类别： (1)GABA A受体，其为配体门控离子通道超家族的成员；和(2)GABA B受 体，其为G蛋白连接受体家族成员。GABA A受体复合物是膜结合的异五 聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。

目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。对于构建 最接近模拟获自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体的生物化学、电生理 和药理学功能的重组GABA A受体来说，需要3种类型的亚单位(α、β和 γ)。有很强的证据表明苯并二氮杂类结合位点位于α和γ亚单位之间。 在重组GABA A受体中，α1β2γ2可模拟典型的I型BzR亚型的许多功能， 而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道则被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中显示苯并二氮 杂受体反向激动剂β-CCM改善了在Morris水迷宫中的空间学习能力。 然而，β-CCM和其它传统的苯并二氮杂受体反向激动剂具有促进惊厥或 引起惊厥的作用，这阻碍了它们作为人类认知增强剂的应用。此外，这些 化合物在GABA A受体亚单位中是非选择性的，而在GABA A α1和/或α2 和/或α3受体结合位点上相对没有活性的GABA A α5受体的部分或完全反 向激动剂可以用于提供对改善认知有用的具有降低的或没有促进惊厥活性 的药物。也可以使用如下GABA A α5受体反向激动剂：其在GABA A α1 和/或α2和/或α3受体结合位点上不是没有活性，但是对含有α5的亚单位 具有功能选择性。然而对GABA A α5亚单位具有选择性且在GABA A α1、 α2和α3受体结合位点上相对没有活性的反向激动剂是优选的。

本发明的目的是式I化合物及其药学上可接受的盐，上述化合物的制 备、含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防疾病中 或在生产相应药物中的用途，所述疾病尤其是前面所提及的类型的疾病和 病症。

根据本发明最优选的适应征是阿尔茨海默病。

无论所讨论的术语是单独出现或联合出现，本说明书中所使用的下列 一般术语的定义均适用。

本文所使用的术语“低级烷基”是指含有1-7、优选1-4个碳原子的直 链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基等。

本文所使用的术语“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的如上面所描 述的含有1-7、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基基团例如甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。

术语“杂环基”是指含有一个或多个杂原子例如O、N或S的饱和碳 环。此类基团的实例是四氢吡喃-4-基或哌啶4-基。

术语“芳基”是指不饱和的碳环，例如苯基、苄基或萘基基团。优选 的芳基基团是苯基。

术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”是指具有3至7个碳环原子的环状的烷基环，例如， 环丙基、环戊基或环己基。