[发明专利]速效和长效胰岛素联合制剂

说明书

背景技术

本发明总体上涉及联合使用速效胰岛素和长效胰岛素的制剂。

本专利申请要求下列申请的优先权：Solomon S.Steiner和 Roderike Pohl于2006年4月12日提交的名称为“速效和长效胰岛 素的联合制剂”的申请U.S.S.N 60/744,687、Solomon S.Steiner和 Roderike Pohl于2006年9月29日提交的名称为“速效和长效胰岛 素的制剂”的申请U.S.S.N 11/537,335、以及Solomon S.Steiner和 Roderike Pohl于2007年4月2日提交的名称为“速效和长效胰岛素 的联合制剂”的申请U.S.S.N 11/695,562。

糖尿病的胰岛素强化治疗法涉及提供基础胰岛素(理想的是， 该基础胰岛素在24小时的期限内能够以均匀的水平存在于血液中)， 以及大剂量胰岛素或进餐时胰岛素(餐时胰岛素)从而降低由每次进 食的消化伴随物引起的碳水化合物负荷的增加。

1936年，Hans Christian Hagedorn和B.Noman Jensen发现：通 过加入由河鲑鱼的“鱼白”或精液中所获得的鱼精蛋白可以延长注射 胰岛素的效果。将胰岛素加入到鱼精蛋白中并且将该溶液的pH调节 至7以用于注射。在1946年，Nordisk公司能够制得鱼精蛋白和胰岛 素的晶体，并于20世纪50年代以NPH(中性鱼精蛋白哈格多恩， Neutral Protamine Hagedorn，“NPH”)胰岛素的形式上市。NPH胰 岛素的优点在于其可以与具有更快的起效性能的胰岛素混合，从而达 到更长的持续作用。最终所有的动物胰岛素都被人重组胰岛素所取 代。

直至最近，在当今许多地方，通常还是通过每日施用两剂NPH 胰岛素(间隔12小时)来提供基础胰岛素。每日食用三餐并且使用 NPH胰岛素作为基础胰岛素的患者每日需要注射五次胰岛素：三餐 中的每一餐时均要注射一次，另外还要注射两次NPH胰岛素，一次 在早晨，另一次在就寝时。为了减少患者必须承受的注射次数，早晨 给药NPH胰岛素时，与短效胰岛素(重组人胰岛素)或速效胰岛素 的类似物(如，赖脯胰岛素)联合使用。常用的联合使用方式为70％ 的NPH和30％的速效胰岛素类似物的混和物。结果，患者可以将注 射次数从每日五次减少到每日四次。例如参见Garber，Drugs 66(1)： 31-49(2006)。

更近的是甘精胰岛素(商品名)(一种“非常长效” 的胰岛素类似物)已经面世。注射后大约一小时它开始使血糖降低并 且均匀地持续作用24小时。J.Rosenstock及其同事们发现使用甘精 胰岛素的患者比使用NPH胰岛素的患者患低血糖(低血糖症)的风 险更低。

甘精胰岛素不能与其他短效或速效胰岛素混合，原因在于所述 混合物会导致甘精胰岛素在注射前发生沉淀，而施用已发生沉淀的胰 岛素使得实质上不能施用已知的和可靠的剂量。甘精胰岛素的生产商 警告使用者不要将甘精胰岛素与任何其他胰岛素混合。

因此本发明的目的是提供一种胰岛素制剂，该制剂可用于将每 日的注射次数减少至三次。

本发明的另一个目的是提供一种基础-大剂量的胰岛素制剂。

本发明的再一个目的是提供一种具有即时释放特性和长期释放 特性的稳定的胰岛素制剂。

发明概述

人们已研制出了快速或速效-长效胰岛素的联合制剂，其中调节 所述快速或速效胰岛素的pH，使得当速效胰岛素和长效胰岛素混合 在一起时，它们能够保持为可溶解的状态。优选实施方案包括在低 pH下与任何中效、长效或非常长效胰岛素联合使用的任何非常迅速、 迅速或快速起效的胰岛素制剂。在另一个实施方案中，在螯合剂存在 的条件下，任何非常迅速、迅速或快速胰岛素可以在低pH下与任何 中效、长效或非常长效胰岛素联合使用。在最优选实施方案中， VIAject^TM(一种非常速效胰岛素)在pH4下与甘精胰岛素混合，从 而使血液中胰岛素浓度迅速产生初始峰值以降低由食物的消化物中 所吸收的碳水化合物，并使血液中基础胰岛素的浓度保持不变。