[发明专利]作为DGAT1抑制剂的1,3,4-二唑衍生物

说明书

本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A):甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的药物组合物、与DGAT1活性有关的疾病状态的治疗方法、上述化合物作为药物的用途、以及它们在制备用于在温血动物如人中抑制DGAT1的药物中的用途。具体的说，本发明涉及用于治疗在温血动物中如人的II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的化合物，更特别地，涉及这些化合物在制备用于治疗在温血动物中如人的II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的药物中的用途。

酰基辅酶A:甘油二酯酰基转移酶(DGAT)在细胞的微粒体部分发现。其通过促进甘油二酯与酰基辅酶A的结合而催化在磷酸甘油酯路径(其被认为是甘油三酯合成的主要的路径)中的最终反应，从而导致形成甘油三酯。尽管不清楚DGAT是否限制甘油三酯的合成速度，但是其催化该路径中用于产生此类型分子的唯一步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols(甘油三酯的生物合成).Prog.Lipid Res.35：169-201]。

已经克隆和表征了两种DGAT基因。所编码的两种蛋白质均催化相同反应，然而它们不具有序列同源性。从序列数据库检索来识别DGAT1基因，这是因为其与酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因的相似性[Cases等人(1998)Identification of a gene encoding anacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerolsynthesis(编码酰基辅酶A：甘油二酯酰基转移酶(甘油三酯合成中的关键酶)的基因的识别)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在许多哺乳动物组织(包括脂肪细胞中)发现了DGAT1活性。

由于以前没有分子探针，对DGAT1的调节(regulation)知道得很少。已知在脂肪细胞分化期间，DGAT1被显著上调。

对基因敲除小鼠的研究表明，DGAT1的活性调节剂在II型糖尿病和肥胖症的治疗是重要的。DGAT1敲除(Dgatl^-/-)小鼠是可成活的，并且能够合成甘油三酯，正如由正常的空腹血清甘油三酯水平和正常的脂肪组织组成所证明的那样。Dgatl^-/-小鼠与野生型小鼠相比在初始期间具有较少脂肪组织，并且对饮食诱发的肥胖症具有耐性。在正常饮食和高脂肪饮食的情况下，Dgatl^-/-小鼠的代谢率比野生型小鼠高～20％[Smith等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms oftriglyceride synthesis in mice lacking DGAT(肥胖症耐性和缺乏DGAT的小鼠中甘油三酯合成的复杂机理).Nature Genetics 25：87-90].Dgatl^-/-小鼠的体力活动增加占其能量消耗增加的一部分。Dgatl^-/-小鼠还显示胰岛素敏感性提高和葡萄糖处理速率增加20％。Dgatl^-/-小鼠的瘦蛋白(leptin)水平被降低50％与脂肪质量降低50％是符合的。

当Dgatl^-/-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠显示ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase(缺乏酰基辅酶A:甘油二酯酰基转移酶的小鼠中升高的胰岛素和瘦蛋白敏感性)J.Clin.Invest.109：1049-1055]，这表明Dgatl^-/-表型需要完整的瘦蛋白路径。当Dgatl^-/-小鼠与Agouti小鼠杂交时，与野生型agouti或ob/ob/Dgatl^-/-小鼠相比，观察到体重降低、葡萄糖水平正常和胰岛素水平降低70％。