[发明专利]药物微粒

说明书

相关申请

[1]本申请要求2006年4月3日提交的美国临时专利申请第 60/789,197号和2006年10月26日提交的美国临时专利申请第 60/854,778号的优先权，所述的各专利通过引用整体结合到本文中。

发明领域

[2]本发明涉及药物尤其是水溶性差的药物的微粒。

发明背景

[3]许多重要的药物具有差的口服生物利用度，因为它们水溶性 差。已经提出许多方法以克服该问题。虽然已经使用了一些方法取得 了有限的商业成就，但各方法均具有其自身的缺点和限制。

[4]可通过减小药物的粒度以增加表面积来改善水溶性差的药物 的生物利用度。已经尝试过碾磨、高压匀化、喷雾干燥、水-有机溶剂 混合溶液的冻干和无机溶剂溶液的冻干。原则上讲，尺寸减小一般适 用于改善生物利用度，但通过例如高能碾磨来实现尺寸减小需要专用 设备，所以并不总是适用的。高压匀化需要专用设备，并需要可残留 在粉碎产品中的有机溶剂。喷雾干燥也需要溶剂，并普遍产生较大尺 寸的颗粒。

[5]上述技术中的大多数需要通过溶剂去除而形成颗粒，溶剂去除 反过来使溶液的浓缩成为必然。在溶液浓缩期间，溶液中的溶质分子 在统计上分成单个分子和小簇或聚集体，聚集在一起以形成较大的分 子聚集体。当溶质药物最终沉积时，形成相对较大的结晶。

[6]冻干法(冷冻干燥)具有允许去除溶剂同时保持溶质相对静止 的优点，因此抑制簇或聚集体的增大。当溶剂被去除时，形成的结晶 较小或材料为无定形的，反映冷冻溶液状态下分子的分离。虽然去除 更多的溶剂所需要的能量可能会增加，但通过冻干更稀的溶液可改善 分子的分离，还进一步地抑制聚集体形成。冻干通常是很慢、耗能多 的方法，通常需要高真空装置。此外，在自由状态下，形成的结晶具 有聚集的趋势，取消冷冻干燥所做的工作。有时可用添加剂来克服该 趋势，但这些必须与整个系统相容。

[7]无定形材料或纳米颗粒材料作为粉末趋向于显示差的总体流 动性质，需要能够将它们填入胶囊的剂型工作。虽然这些问题不是不 能克服的，但它们进一步增加了系统有用性的限制。本发明的优选的 实施方案克服了许多现有的限制。

[8]有时期望通过呼吸系统将药物包括水溶性差的药物给予患者 (即使药物释放至循环系统或疾病部位)。这可称为吸入给药或吸入释 放。

[9]对于吸入给药，据报告颗粒的大小是重要的。见例如Howard C. Ansel，Ph.D.等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第384页(Donna Bolado编辑，第7版)。

[10]认为：用于干粉吸入(DPI)产品的活性药物成分的粒度分布， 对于被吸入的组合物的空气动力学性能是关键性的。一般而言，仅尺 寸小于5μm的颗粒有效渗透至在肺中的期望的深度。因此，通常使用 喷射磨来碾磨活性成分以减小粒度。

[11]经常期望通过皮下注射或静脉内注射给予药物，包括水溶性 差的药物。如果药物水溶性差(典型地用于可注射剂型的优选的溶媒)， 那么药物必须作为混悬液或分散体给药，其中粒度又是重要的考虑因 素。

[12]因此，需要制备和释放尺寸低于10μm并尤其低于1μm的药物 颗粒的更简单的和普遍适用的方法，尤其用于吸入或注射给药。

[13]囊性纤维化(CF)是影响全世界约100,000人的缩短寿命的病 症。肺功能丧失中的多数起因于肺慢性感染病原体如绿脓假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)，而其它是由于感染和炎症的循环。用抗生 素不断地治疗不能成功地总体杀灭微生物，因此导致抗性菌株。(L. Saiman等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2001年10月，第 2838-2844页，及其参考文献)。口服释放药物通常不能在靶组织中导 致足够高的药物浓度。通过用药物如妥布霉素吸入使药物直接释放至 肺已经有了一些改善；然而，市售的妥布霉素喷雾器制剂和试验性的 干粉吸入器制剂均不能够以足量的药物到达肺的深部以引起总体杀 灭，因此导致抗性。