[发明专利]药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法

权利要求书

1.一种药物制剂，所述制剂包含(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟 甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态 盐酸盐一水合物、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化 淀粉和硬脂酸镁，其中所述盐酸盐一水合物具有含有下列以衍射角表 示的特征峰，以2θ表示，所有值均反映±0.2的准确度的X-射线粉末 衍射图：16.1；18.4；21.6；23.5。

2.权利要求1的制剂，所述制剂具有下列PK特性

*单次给药后的平均最大血浆浓度

**给药的最大血浆浓度的时间中值

***给药后0-72小时范围内的积分浓度。

3.一种含有一定量的权利要求1或2的制剂的胶囊剂，所述胶囊 剂提供2.5mg剂量的所述盐酸盐一水合物，所述盐酸盐一水合物在 900mL溶出介质中提供下列溶出特征，所述溶出介质包含用pH4.5 的0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出特征用 具有以75RPM操作的沉降篮的USP2装置桨式搅拌器测定

4.一种含有一定量的权利要求1或2的制剂的胶囊剂，所述胶囊 剂提供10.0mg剂量的所述盐酸盐一水合物，所述盐酸盐一水合物在 900mL溶出介质中提供下列溶出特征，所述溶出介质包含用pH4.5 的0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出特征用 具有以75RPM操作的沉降篮的USP2装置桨式搅拌器测定

5.一种含有一定量的权利要求1或2的制剂的胶囊剂，所述胶囊 剂提供50.0mg剂量的所述盐酸盐一水合物，所述盐酸盐一水合物在 900mL溶出介质中提供下列溶出特征，所述溶出介质包含用pH4.5 的0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出特征用 具有以75RPM操作的沉降篮的USP2装置桨式搅拌器测定

6.权利要求1或2的制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物恶心和/ 或呕吐的药物中的用途。

7.权利要求1-2中任一项的制剂，其中所述乳糖是乳糖一水合 物。

8.权利要求1或2的药物制剂，所述制剂由包括下列步骤的方法 制备：

(a)由包括下列步骤的方法制备颗粒：

(i)将(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲 基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物、乳糖 一水合物、交联羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉干法混合，以提供均匀 的粉末共混物；

(ii)将步骤(i)中提供的所述均匀的粉末共混物用纯化水制粒， 直到提供含小于32％重量水的颗粒；

(iii)将步骤(ii)中提供的所述颗粒湿法碾磨通过8-10目筛网； 及

(iv)将步骤(iii)中制备的所述湿、碾磨的颗粒在流化床干燥器 中干燥；及

(b)将步骤(a)中制备的所述颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素 钠和硬脂酸镁干法混合，形成均匀的粉末状制剂。

9.一种含有一定量的权利要求8的制剂的胶囊剂，所述胶囊剂提 供2.5mg剂量的所述盐酸盐一水合物，所述盐酸盐一水合物在900mL 溶出介质中提供下列溶出特征，所述溶出介质包含用pH4.5的0.05M 醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出特征用具有以75 RPM操作的沉降篮的USP2装置桨式搅拌器测定

10.一种含有一定量的权利要求8的制剂的胶囊剂，所述胶囊剂 提供10.0mg剂量的所述盐酸盐一水合物，所述盐酸盐一水合物在900 mL溶出介质中提供下列溶出特征，所述溶出介质包含用pH4.5的 0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出特征用具 有以75RPM操作的沉降篮的USP2装置桨式搅拌器测定