[发明专利]化合物

说明书

本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT1)活性的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物作为 活性组分的药物组合物，治疗与DGAT1活性有关的疾病的方法，所述 化合物作为药物的应用，以及所述化合物在制备用于在温血动物例如人 中抑制DGAT1的药物中的应用。本发明特别涉及用于在温血动物例如 人中治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的化合物， 更特别涉及这些化合物在制备用于在温血动物例如人中治疗II型糖尿 病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的药物中的应用。

在细胞的微粒体部分中发现了乙酰CoA：二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT)。该酶通过促进二酰基甘油与脂肪酰基CoA的结合而催化磷酸 甘油途径中的最终反应—该途径被认为是细胞中甘油三酯合成中的主 要途径，导致形成甘油三酯。虽然尚不清楚DGAT对于甘油三酯合成来 说是否是限速性的，但是其催化生成这类分子的途径中的唯一步骤 [Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res. 35：169-201]。

已经克隆和表征了两个DGAT基因。两种编码蛋白都催化相同反 应，虽然这两种蛋白没有序列同源性。DGAT1基因是从序列数据库检 索中鉴定的，因为其与乙酰CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因类似 [Cases等人(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA： diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在很多哺乳动物组织， 包括脂肪细胞中发现了DGAT1活性。

因为以前缺乏分子探针，所以对于DGAT1的调控了解的很少。已 知DGAT1在脂肪细胞分化期间是显著上调的。

基因剔除小鼠中的研究已经表明了DGAT1活性调节剂在II型糖尿 病和肥胖的治疗中将有价值。DGAT1剔除(Dgat1^-/-)小鼠是存活的，并且 能够合成甘油三酯，这是通过正常禁食血清甘油三酯水平和正常脂肪组 织组成而得以证实的。Dgat1^-/-小鼠比基准野生型小鼠具有少的脂肪组 织，并且抗饮食诱导的肥胖。对于正常饮食和高脂肪饮食，Dgat1^-/-小鼠 的代谢速度比野生型小鼠高大约20％[Smith等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT.Nature Genetics 25：87-90]。Dgat1^-/-小鼠的提高的身体活 动是其能量消耗增加的原因。Dgat1^-/-小鼠还表现出胰岛素敏感性增加， 以及葡萄糖消耗速度增加了20％。在Dgat1^-/-小鼠中，瘦素(Leptin)水平 降低了50％，并且相应地，脂肪质量减少了50％。

当将Dgat1^-/-小鼠与ob/ob小鼠交配时，这些小鼠表现出ob/ob表型 [Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]， 这表明Dgat1^-/-表型需要完整的瘦素途径。当Dgat1^-/-小鼠与Agouti小鼠 交配时，观察到正常葡萄糖水平时体重减少了，并且与野生型agouti或 ob/ob/Dgat1^-/-小鼠相比，胰岛素水平降低了70％。