[发明专利]用于生产光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于生产光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的方法，该衍生物用作 用于药品和农用化学品的重要中间体。

背景技术

光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基 胺N-单烷基衍生物用作用于药品和农用化学品的重要中间体。 专利文献1和专利文献2公开了光学活性1-(3，5-双-三氟甲基苯 基)乙胺N-单烷基衍生物及其生产方法。

此外，在本申请之前，本申请人公开了光学活性1-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物及 其生产方法(专利文献3)。

专利文献1：国际公开 WO 2001/025219

专利文献2：国际公开 WO 2002/032867

专利文献3：国际公开 WO 2004/022521

发明内容

本发明的目的是提供光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的工业化生产方法，该 衍生物用作用于药品和农用化学品的重要中间体。

在专利文献1中公开的光学活性1-(3，5-双-三氟甲基苯基) 乙胺N-单乙基衍生物的生产方法包含使用光学活性苹果酸的 外消旋变体的旋光拆开。因此难以说专利文献1的生产方法是有 效技术。

由本申请人在专利文献3中公开的生产方法采用用于光学 活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷 基衍生物的不对称合成的技术，该技术比以上旋光拆开技术更 实用，但从工业化视角仍具有许多待解决问题。

更具体地，在不对称还原步骤中必须使用化学计量量的相 对昂贵的氢化物还原剂。还存在其它待解决问题，如改进非对 映异构选择性(diastereoselectivity)、简化后处理工艺、避免硼 废液等。在烷基化步骤中还必须使用化学计量量的碱。例如， 在使用卤代甲烷作为适合的用于甲基化的烷基化剂的情况下， 从卤代甲烷的毒性的观点，需要对于硬件如设备和对于软件如 操作的高度安全性。此外，发生过度烷基化反应以产生非常小 量的季铵盐作为副产物(如方案1所示，其中R³是具有碳数1至6 的烷基且X是离去基团)。在随后的氢解步骤中，季铵盐能作为 过渡金属催化剂的毒化剂或转化为难以从目标光学活性1-(氟 -、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物中 分离的N-二烷基衍生物。需要通过复杂的纯化方法如用于工业 化稳定高纯材料生产的柱色谱来去除该铵盐。

方案1

本发明人已进行了广泛的研究以解决上述问题并且已发现 通过以下第一方法可工业化有效地生产目标光学活性1-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物。

即，本发明的第一方法是用于生产式[4]的光学活性1-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的 方法，其包括：在氢气气氛下，在过渡金属催化剂存在下，进 行式[1]的光学活性仲胺和式[2]的甲醛(包括其等价物)或低级 醛的还原烷基化，由此将仲胺转化为式[3]的光学活性叔胺；且 将该叔胺进行氢解。

在上述式中，R表示氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基；n表示1 至5的整数；取代位置是任意的；R¹表示具有碳数1至6的烷基； R²表示氢原子或具有碳数1至5的烷基；Me表示甲基；Ar表示苯 基或1-或2-萘基；且^*表示不对称碳。

本发明人已进一步发现：通过以下第二方法可适合地生产 式[1]的光学活性仲胺，该仲胺是第一方法中的起始原料。

即，本发明的第二方法包括：进行式[5]的氟-、三氟甲基- 或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮和式[6]的光学活性伯胺的脱水 缩合，由此将酮转化为式[7]的光学活性亚胺；且在氢气气氛下， 在过渡金属催化剂存在下，将亚胺进行不对称还原。

在上述式中，R表示氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基；n表示1 至5的整数；取代位置是任意的；R¹表示具有碳数1至6的烷 基；Me表示甲基；Ar表示苯基或1-或2-萘基；波浪线表示E 构型或Z构型；且^*表示不对称碳。