[发明专利]杂环G蛋白偶联受体激动剂

说明书

发明背景

本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明涉及 GPR119激动剂，其可用于治疗肥胖症(例如作为饱满感调节剂)、代谢综合 征和糖尿病。

肥胖症的特征为相对于身材的过多的脂肪组织质量。临床上，体脂量 通过体重指数(BMI；体重(kg)/身高(m)²)或腰围进行评价。当个体的BMI 大于30且存在确定的超重的医学后果时，其被认为肥胖。一段时期内医学 上接受的观点认为，体重增加，尤其是由于腹部体脂导致的体重增加，与 糖尿病、高血压、心脏病以及许多其他健康并发症例如关节炎、卒中、胆 囊疾病、肌肉和呼吸疾患、背痛甚至某些癌症的风险增加有关。

治疗肥胖症的药理学方法主要与通过改变能量摄取和消耗之间的平衡 来减少脂肪量有关。许多研究已经清楚地确定了肥胖和与能量稳态调节有 关的大脑回路之间的联系。直接和间接的证据表明，除许多神经肽途径(例 如神经肽Y和黑皮质素)以外，能量摄取和消耗的中枢控制牵涉血清素能、 多巴胺能、肾上腺素能、胆碱能、内源性大麻素、阿片样物质和组胺能途 径。下丘脑中枢还能感知与维持体重和肥胖程度有关的外周激素例如胰岛 素和瘦素，以及脂肪组织衍生肽类。

针对与胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病有关的 病理生理学的药物具有许多潜在的副作用，并且不能充分地处理在高比例 的患者中的血脂异常和高血糖。治疗通常集中于个体患者的需要，采用饮 食、锻炼、降血糖药剂和胰岛素进行，然而对新的抗糖尿病药剂，特别是 那些可以更好地耐受并且不良反应更少的药剂，仍然有持续的需求。

类似地，代谢综合征(X综合征)将人们置于冠状动脉疾病的高风险状态 中，其特征为一组危险因素，包括向心性肥胖(腹部脂肪组织过量)、葡萄糖 耐受不良、高甘油三酯和低HDL胆固醇以及高血压。心肌缺血和微血管疾 病是已确认的与未经治疗或控制不良的代谢综合征有关的病态。

对新的抗肥胖症药剂和抗糖尿病药剂，尤其是那些耐受良好、不良反 应很少的药剂，具有持续的需求。

GPR119(以前称为GPR116)为在WO00/50562(其中公开了人和大鼠的 受体)中鉴定为SNORF25的GPCR，US 6,468,756还公开了小鼠的受体(登 录号：AAN95194(人)，AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。

在人类中，GPR119在胰、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人GPR119 受体的表达谱表明其作为治疗肥胖症和糖尿病的靶点的潜在效用。

国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208和WO2006/067532 公开了作为GPR119受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请 WO2006/067531公开了GPR119受体激动剂。本申请优先权日以后公布的 国际专利申请WO2007/003960、WO2007/003961、WO2007/003962和 WO2007/003964也公开了GPR119受体激动剂。

本发明涉及GPR119的激动剂，其可用于治疗糖尿病和用作饱满感外 周调节剂，例如用于治疗肥胖症和代谢综合征。

发明概述

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

为GPR119的激动剂，可有于治疗糖尿病和用作饱满感的外周调节剂，例 如用于治疗肥胖症和代谢综合征。

发明详述

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中V为5-元杂芳环，其含有至多4个选自O、N和S的杂原子，且 任选地被C_1-4烷基取代；

A为-CH＝CH-或(CH₂)_n；

B为(CH₂)_p-CH(C_1-3烷基)-(CH₂)_q，其中一个CH₂基团可被O、NR⁵、 S(O)_m、C(O)、C(O)NR⁵、CH(NR⁵R⁵⁵)、C(O)O、C(O)S、SC(O)或OC(O)代 替；

n独立地为0、1、2或3；

m独立地为0、1或2；