[发明专利]N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的多晶型物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯酰胺的晶形或多晶型物，以及制备它们的方法，包含它们的 药物组合物和应用它们治疗的方法。

相关背景技术

多晶现象表示物质存在多于一种晶体结构。化学物质以多于一种晶体 修饰结晶的能力可以对药物的理化性质、贮存期、溶解度、制剂性质和加 工性质有深远影响。另外，药物的作用可以受到药物分子的多晶现象影响。 不同的多晶型物在体内可以具有不同的吸收速率，导致比预期的具有更低 或更高的生物学活性。在极端情况下，不希望的多晶型物甚至可以显示毒 性。在制备过程中形成未知的多晶型物可以具有巨大的影响。

因此，了解和控制多晶现象对于新药上市具有决定性的益处。首先也 是最重要的是，对药物产品预测任何可能的多晶型物可以用于减少在药物 制备或贮存过程中被其它多晶型物污染的可能性。在某些情况下，不能控 制污染可能有危及生命的后果。在制备过程中结晶不需要的多晶型物意味 着数周甚至数月的生产停工期，科学家发现和改正新晶形的原因或者进行 另一轮试验以获得新晶形的批准。

其次，在某些情况下，了解那种晶体结构是可能的使得研究者能将化 合物预期性质最优化，所述的性质例如溶解度、制剂性质、加工性质和贮 存期。在新药开发的早期了解这些因素可以意味着制备的药物更有效、更 稳定或更便宜。

化合物N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯酰胺(可选择的是，N-羟基-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙 基氨基]-甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有式(I)：

如WO 02/22577中描述的。该化合物具有有价值的药理学性质；因此，其 可以用作例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，用于治疗对组蛋白脱乙酰基酶活 性抑制具有响应的疾病。对N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基] 氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的潜在的多晶型物的知识用于开发适合的 剂型，因为在临床或稳定性研究时不能应用单一的多晶型物可能引起所应 用或研究的确切剂型批与批之间不具可比性。选择时重要的是，多晶型物 可以重复制备并且在开发的剂型中长时间内保持不变。还希望具有制备高 纯度N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙 烯酰胺的方法，因为杂质的存在可能产生不希望的毒理学作用。

WO 02/22577根本未提供有关N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基) 乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的可能的晶体修饰的信息。现已令人 惊讶地发现具有下文特征的不同晶体修饰(新的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基 -1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的多晶型物)可以通过 特别选择的方法条件制备，例如选择溶剂系统、结晶持续时间等。

发明概述

本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的晶形和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H- 吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐的基本纯的晶形。

本发明进一步涉及药物组合物，该药物组合物包含：

(a)治疗有效量的本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙 基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱或其盐的基本纯的晶形；和

(b)至少一种可药用载体、稀释剂、介质或赋形剂。

本发明还涉及治疗对组蛋白脱乙酰基酶活性抑制具有响应的疾病的方 法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明的N-羟基 -3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离 碱或其盐的基本纯的晶形。

附图简述