[发明专利](反-4-[({5-[(3,4-二氟苯基)氨基]-1,3,4-二唑-2-基}羰基)氨基]苯基)环己基)乙酸的晶型

说明书

本发明涉及一种新的晶态化合物，且更特别地涉及下文中以式(I) 表示的(反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨 基]苯基}环己基)乙酸的新的晶型(crystalline form)，该化合物为乙 酰CoA(乙酰辅酶A)：二乙酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的抑 制剂。本发明还涉及用于制造该晶型、含有该晶型的药物组合物的方 法和该晶型在医疗中的用途。

我们的共同未决的国际申请，PCT/GB2005/004726描述了抑制 DGAT1的含有噁二唑的化合物。式(I)的化合物在该申请中作为例示 (国际申请PCT/GB2005/004726；WO 2006/064189的实施例541)， 并在从乙酸中重结晶之后作为结晶固体而得到，下文中被称为1型。 1型的X-射线粉末衍射图如附图2A所示，对于1型的乙酸溶剂化物 的热力学数据如附图2B所示。

现在，我们令人惊讶并意想不到地发现式(I)的试剂可以以下文中 被称作2型和3型的其它的晶型来制备。这种多晶型物可以具有不同 的溶解性和/或稳定性和/或生物利用度和/或不同的杂质分布(例如由 于制造和/或分离过程引起的微量杂质)和/或易于处理、微粉化和/或 易于形成片剂的晶型。

依照本发明，提供一种式(I)的晶型，2型，其X-射线粉末衍射图 在2-θ(2θ)＝21.4和22.7°具有峰。

依照本发明，提供一种式(I)的晶型，2型，其X-射线粉末衍射图 在2-θ(2θ)＝16.8、21.4和22.7°具有峰。

依照本发明，提供一种式(I)的晶型，2型，其X-射线粉末衍射图 在2-θ(2θ)＝4.7、9.3、16.8、21.4和22.7°具有峰。

依照本发明，提供一种式(I)的晶型，2型，其X-射线粉末衍射图 在2-θ(2θ)＝4.7、9.3、16.8、21.4、22.7、23.3和25.9°具有峰。

依照本发明，提供一种式(I)的晶型，2型，其X-射线粉末衍射图 在2-θ(2θ)＝4.7、9.3、16.2、16.8、17.7、18.1、18.6、21.4、22.7、23.3、 25.9和29.2°具有峰。

对于2型的X-射线粉末衍射图如附图1所示。1型和2型之间的 比较如附图3所示，且对于2型的热力学数据如附图4所示(为无水 型的2型)。

依照本发明，提供一种式(I)的晶型，2型，具有基本上如附图1 中所示的X-射线粉末衍射图。

依照本发明，提供一种式(I)的晶型，3型，其X-射线粉末衍射图 在2-θ(2θ)＝8.4、13.8和16.7°具有峰。

依照本发明，还提供一种式(I)的晶型，3型，其X-射线粉末衍射 图在2-θ(2θ)＝7.0、8.4、13.8、16.7、21.6和24.3°具有峰。

依照本发明，还提供一种式(I)的晶型，3型，其X-射线粉末衍射 图在2-θ(2θ)＝4.8、5.6、7.0、8.4、13.8、16.7、19.5、20.0、21.6和24.3° 具有峰。

对于3型的X-射线粉末衍射图如附图5所示，且对于3型的热力 学数据如附图6所示(为无水型的3型)。

依照本发明，还提供一种式(I)的晶型，3型，具有基本上如附图 5中所示的X-射线粉末衍射图。

表1、2和3分别表示对于2型、1型和3型的主要峰。

依照本发明得到的2型和3型，分别基本不含化合物(I)的其它晶 体和非晶型。术语“基本不含其它晶体和非晶型”应理解为是指所需晶 型含有少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，更优选少于5 ％的化合物(I)的任何其它形式。