[发明专利]用于对抗依赖于肾素活性的疾病的吡咯烷衍生物无效
| 申请号： | 200780021998.1 | 申请日： | 2007-06-11 |
| 公开（公告）号： | CN101466707A | 公开（公告）日： | 2009-06-24 |
| 发明（设计）人： | J·K·麦鲍姆;E·L·J·洛蒂瓦 | 申请（专利权）人： | 诺瓦提斯公司 |
| 主分类号： | C07D405/12 | 分类号： | C07D405/12;A61K31/4025 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 | 代理人： | 黄革生;林柏楠 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 对抗 依赖于 活性 疾病 吡咯烷 衍生物 | ||
1.式I化合物或其盐，
其中
R1为未取代或取代的烷基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢、烷氧基、烷基、羟基或卤素；
R3为氢或烷基；
R4为氢、未取代或取代的烷基或取代或未取代的环烷基；
R5为未取代或取代的烷基、取代或未取代的杂环基、未取代或取代的或未 取代的芳基、或取代或未取代的环烷基；
X为CH2或O；
Y为-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；和
Ar为未取代或取代的单或双环芳基或未取代或取代的单或双环芳族杂环 基。
2.根据权利要求1的式I化合物或其药学可接受的盐，
其中
R1为未取代或取代的烷基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢、烷氧基、烷基、羟基或卤素；
R3为氢或烷基；
R4为氢、未取代或取代的烷基或取代或未取代的环烷基；
R5为未取代或取代的烷基、取代或未取代的杂环基、未取代或取代的或未 取代的芳基、或取代或未取代的环烷基；
X为CH2或O；
Y为-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；和
Ar为未取代或取代的单或双环芳基或未取代或取代的单或双环芳族杂环 基；
在该权利要求中出现的每一种情况中：
未取代的或取代的芳基为具有6-22个碳原子的单环或多环，尤其是 单环、双环、三环芳基，特别是苯基、萘基、茚基或芴基，所述芳基可以 是未取代的或被一个或多个、特别是1-3个基团取代，所述基团优选独立 选自下列基团：
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基， 其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，r和s彼此独立为0或 1，X和Y如果存在的话彼此独立为-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、 -NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或未取代的或取代的烷基，特别 选自C1-C7-烷基，或为苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7- 烷基；其中所述的取代基-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7- 亚烷基)-H优选为羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧 基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7- 烷基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基 -C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘 基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、 C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、 C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、 C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7- 烷酰基氧基、单或二-(C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨 基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟 基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧 基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基 -C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷 氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基； -C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；苯基；萘基；环烷基杂环基，优选选自吡咯 基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和苯并[1，3]间二氧杂环 戊烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基，其中的杂环基优选选自吡咯 基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和苯并[1，3]间二氧杂环 戊烯基，例如苄基或萘甲基；卤代-C1-C7-烷基；苯氧基-或萘基氧基-C1-C7- 烷基；环烷基-C1-C7-烷基；杂环基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘 基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；杂环基 -C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基一-或二-(杂 环基-、环烷基-、萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7- 烷基)-氨基-C1-C7-烷基；单-或二-(杂环基-、环烷基-、萘基-或苯基-C1-C7- 烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘酰基氨基-C1-C7-烷基；环烷基-CO 氨基-C1-C7-烷基；杂环基-CO氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基 -C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个和或多个，特别是1-3 个C1-C7-烷基取代；环烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；杂环基磺酰基氨基 -C1-C7-烷基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；环烷基 -C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；杂环基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7- 烷基；羧基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未 取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤代-C1-C7-烷氧基；环烷基 -C1-C7-烷氧基；杂环基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；环烷氧基；杂环 基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基；环烷基-C1-C7-烷氧基；杂环基-C1-C7- 烷氧基；苯甲酰基-或萘甲酸基；卤代-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘硫基；环 烷硫基；杂环烷硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；环烷基-C1-C7-烷硫基； 杂环基-C1-C7-烷硫基；苯甲酰基-或萘甲酰硫基；硝基；氨基；单-或二-(萘 基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(杂环基-、环烷基-、萘基-或苯基 -C1-C7-烷基)-氨基；苯甲酰基-或萘甲酰氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其 中苯基或萘基是未取代的或被1个或多个，特别是1-3个C1-C7-烷基取代； 环烷基磺酰基氨基；杂环基磺酰基氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨 基；环烷基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；杂环基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基； C1-C7-烷基-羰基；卤代-C1-C7-烷基羰基；羟基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷 氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7- 烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基；N-单或 (N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；卤代-C1-C7-烷氧基羰基； 苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单或(N，N-)二 -(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(杂环 基-、环烷基-、萘基-或-苯基-)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(杂环基-、环烷 基-、萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烷基，其是未取 代的或被至多4个C1-C7-烷基取代基取代并且与两个相邻的芳基环原子键 结；C2-C7-亚烯基或-亚炔基，其与两个相邻的芳基环原子键结；亚氧硫基； 亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基 是未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；环烷基亚磺 酰基；杂环基亚磺酰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；环烷基-C1-C7- 烷基亚磺酰基；杂环基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基； 卤代-C1-C7-烷基磺酰基；羟基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷 基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；N-单或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基 -C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺 酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个，特别是1-3个C1-C7- 烷基取代；环烷基磺酰基；杂环基磺酰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基； 环烷基-C1-C7-烷基磺酰基；杂环基-C1-C7-烷基suloinyl；氨磺酰基和N-单 或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、杂环基、环烷基、苯基-C1-C7-烷基 和/或萘基-C1-C7-烷基、杂环基-C1-C7-烷基、环烷基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰 基；
未取代或取代的杂环基是单-或双环的、不饱和、部分饱和或饱和的环 体系，其中优选具有3-22(更优选3-14)个环原子和一个或多个(优选1-4个) 独立地选自下述的杂原子：氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、S(＝O)- 或S-(＝O)2-)，所述环体系是未取代的或被一个或多个(例如至多3个)独立 地选自上文关于芳基所述的取代基或氧代取代，其优选选自下述基团：
在NH存在的各种情况下，杂环基基团通过带有星号的键与分子的其它部 分连接，H可以被所述键代替和/或H可以被取代基代替；
未取代的或取代的环烷基为单环或多环，更优选单环的C3-C10-环烷 基，它可以包括一个或多个双键(例如在环烯基中)和/或三键(例如在环炔基 中)并且为未取代的或被一个或多个(例如1-3个)优选独立选自那些关于芳 基所述的取代基所取代；
未取代的或取代的烷基为C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，可以是直 链或支链的，并且是未取代的或被一个或多个(例如至多3个)独立选自下 列的取代基取代：上述未取代的或取代的芳基，特别是苯基或萘基，如上 文所述的未取代的或取代的芳基一样，所述芳基的每一个为未取代或取代 的；如上所述的未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩 基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-2-、-3-或-5-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，如 上文所述的未取代的或取代的杂环基一样，所述杂环基的每一个为未取代 或取代的；上述未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊 基或环己基，如上文所述的未取代的或取代的环烷基一样，所述环烷基的 每一个为未取代的或取代的；C2-C7-链烯基；C2-C7-炔基；卤素；羟基； C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基； C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基 氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤 代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；羟基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷氧基 -C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷 酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、 羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯 基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基； C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取 代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7- 烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯基-或萘 基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N- 二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基 羰基；N-单-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、杂环基、环烷基、萘基-、杂 环基-、环烷基-、或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或 -亚炔基；C1-C7-亚烷基二氧基；亚氧硫基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰 基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代或被一个或多个，特 别是1-3个C1-C7-烷基取代；环烷基亚磺酰基；杂环基亚磺酰基；苯基-或 萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；环烷基-C1-C7-烷基亚磺酰基；杂环基-C1-C7- 烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯 基或萘基是未取代的或被一个或多个，特别是1-3个C1-C7-烷基取代；环 烷基磺酰基；杂环基磺酰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；环烷基-C1-C7- 烷基磺酰基；杂环基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(烷基、 萘基、苯基、杂环基、环烷基、萘基-、杂环基-、环烷基-或苯基-C1-C7-烷 基)-氨基磺酰基；N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基 -C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基氨基和N-单-、N’-单 -、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基 -C1-C7-烷基)氨基磺酰基氨基。
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