[发明专利]用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物

说明书

本申请要求2006年6月15日的美国专利临时申请60/813,967的 优先权，其通过引用包括在本文中。本申请还要求2006年6月30日 的EP 06 013 655.3的优先权，其通过引用包括在本文中。

技术领域

本发明涉及一类肽化合物用于治疗难治性癫痫持续状态 (refractory status epilepticus，SE)或相关病症的用途。

特别地，本发明涉及一类肽化合物和用于治疗SE的药物如苯二 氮杂类、抗惊厥药或巴比妥类，尤其是苯二氮杂类的组合用于治 疗难治性癫痫持续状态或/和与难治性癫痫持续状态相关的病症，如癫 痫发生或由难治性癫痫持续状态引起的癫痫发生的用途。

背景技术

美国专利第5,378,729号描述了肽类化合物，其表现出中枢神经系 统(CNS)活性并且可用于治疗癫痫、神经性焦虑、精神病和失眠。EP1 541138描述了克用于治疗癫痫持续状态的肽类化合物。然而，这些专 利没有一篇描述了这些化合物用于治疗难治性癫痫持续状态或/和相 关病症，如癫痫发生或由难治性癫痫持续状态引起的癫痫发生的用途。

癫痫发作是与导致行为或意识改变的过度神经元活性相关的阵发 性脑功能障碍的结果。癫痫代表两种或更多种非激发的癫痫发作的复 发并表示一种慢性脑部疾患。约0.5％的人群患有癫痫，并且至多10％ 的人群在他们的一生中将遭受至少一次癫痫发作。

癫痫发作有两种主要类型：部分性或局部性癫痫发作，其起源于 脑中的部位，但可在事件的过程中扩展；以及全身性癫痫发作，其可 同时影响两个大脑半球。部分性癫痫发作以多种方式(意识错乱、自动 躯体运动、幻觉等)表现，这取决于其影响的大脑区域，并且如果它们 在大脑中扩展，可以全身性强直-阵挛事件(惊厥)终止。复杂的部分性 癫痫发为一类源于颞叶的部分性癫痫发作，且其特征是意识损伤，经 常先有幻觉先兆。如果部分性癫痫发作在脑中扩展，其可终止为全身 性癫痫发作，例如强直-阵挛性惊厥。全身性癫痫发作有多种类型：惊 厥性(强直-阵挛、强直、阵挛性、肌阵挛)和非惊厥性(失神、失张力)。 通常，所有类型的癫痫发作均持续至多几分钟，通常少于5分钟。惊 厥性癫痫发作，特别是强直-阵挛事件，通常导致意识损伤。

目前，将癫痫持续状态定义为持续30分钟或更长时间的癫痫发 作，或发生30分钟或更长时间的一系列连续癫痫发作，在此期间受试 者没有完全恢复意识。然而，许多临床医师和许多近期主要的研究论 文认为如果患者癫痫发作持续超过5分钟，则该患者处于癫痫持续状 态。

对于本申请的目的，SE将被理解为意指任何癫痫事件，其中全身 性或部分性癫痫发作持续时间超过5分钟，或其中在超过5分钟的时 期间发生一系列全身性或部分性癫痫发作，在此期间在癫痫发作之间 没有完全恢复意识。

癫痫持续状态有两种主要类型：全身性(惊厥性和非惊厥性)和局 部性。全身惊厥性状态是最严重的类型并且拌有高发病率和死亡率。 癫痫持续状态可发生在先前诊断为癫痫的患者中。然而，状态更频繁 地发生在先前没有癫痫的受试者中并且状态的发生经常与严重和急性 脑疾病(例如，脑炎或中风)有关。除此之外，包括低血糖、高热、药 物过量或者酒精或药物戒断的各种状况可能是SE的原因。因此，例 如在复杂部分性癫痫发作的模型中或在具有复杂部分性癫痫发作的患 者中，化合物或组合的抗惊厥活性不一定预示着对抗SE的活性。SE 不但是一种威胁生命的疾病而且引起神经元细胞丢失和癫痫发生。

癫痫持续状态或相关病症表示急症，并且优选使用静脉内药物治 疗进行药理学治疗。目前用于初始治疗的药物包括静脉内用的苯二氮 杂类(例如地西泮或劳拉西泮)、抗惊厥药(例如苯妥英、磷苯妥英或 丙戊酸)和巴比妥类(例如苯巴比妥)。也使用静脉内丙戊酸。还可使用 直肠或肌内给药途径。尽管这些为一线治疗，但有超过40％的受试者 没有反应。在这些情况下，例如由戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚、高剂 量咪达唑仑或其他苯二氮杂类诱导的药理昏迷是需要治疗状态。