[发明专利]使用毒蕈碱型受体M1拮抗剂治疗心理学病况

说明书

相关申请的交叉引用 

本申请要求2006年6月16日提交的美国临时申请60/805,066和2006年10月12日提交的美国临时申请60/829,225的优先权，所述申请都被全文并入本文作为参考。 

关于联邦资助的研究与开发对发明的权利的声明 

不适用 

发明领域

本发明涉及通过给予单独的或与抗抑郁药组合的选择性M₁毒蕈碱型受体(M₁R)拮抗剂治疗心理学病症，包括治疗抑郁症。

发明背景 

神经递质乙酰胆碱(ACh)与效应器细胞膜中的两种受体相互作用：尼古丁型受体(nAChR)，其是配体门控性离子通道；和毒蕈碱型受体(mAChR)，其是G蛋白质偶联受体。在哺乳动物中，已经确定了五个mAChR亚型，命名为M₁到M₅。M₁毒蕈碱型受体(M₁R)在中枢和外周神经系统中都有发现，特别是在大脑皮层和交感神经节中。已经通过利用M₁R选择性拮抗剂在很大程度上研究了由M₁R介导的毒蕈碱作用，并且新近通过开发无M₁R的小鼠对由M₁R介导毒蕈碱作用进行研究。 

尽管目前已知的mAChR拮抗剂中没有一个显示出对单一的毒蕈碱型受体亚型的绝对选择性，但是药物哌仑西平和替仑西平表现出对M₁R的高的相对亲合力，因此经常被认为是有M₁R-选择性的。哌仑西平在欧洲、日本和加拿大被用于治疗消化性溃疡病。替仑西平已经在 临床试验中试验用于相同的适应症。在治疗剂量下，它们适度地减少胃酸和胃蛋白酶分泌，而不像非选择性的mAChR拮抗剂那样抑制平滑肌活性。 

已经有几个系列的证据提示M₁R亚型可能涉及抑郁症和焦虑症的某些方面。将哌仑西平直接注射到大鼠前脑的伏核中引起在Porsolt游泳试验中的游泳时间延长(参见Chau，D.T.等人，Neuroscience，2001，vol.104，no.3，第791-8页)，这是抗抑郁活性的通用测量法。无M₁R小鼠也表现出在Porsolt游泳试验中游泳时间延长，以及在社会相互作用试验中的社交增加(参见，Miyakawa，T.，等人，J.Neurosci.，2001，vol.21，no.14，第5239-50页)。 

尽管哌仑西平和替仑西平在结构上类似于三环类抗抑郁药例如丙米嗪，但是已知它们在口服用于治疗消化性溃疡病时没有治疗精神病的作用。另外，在小鼠和大鼠的早期研究中，系统给予的哌仑西平没能产生任何关于行为的效果(参见，Rogoz，Z.，Skuza，G.，Sowinska，H.，Pol.J.Pharmacol.Pharm.，1981，vol.31，第615-26页)。缺乏这种作用可以通过如下的观察结果来解释，即在包括啮齿类和人类的多个物种中，哌仑西平不表现出显著的血脑屏障渗透(参见，Hammer，R.，Koss，F.W.，Scand.J.Gastroenterol，Suppl，1979，vol.14，no.57，第1-6页；Bymaster，F.P.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993，vol.267，no.1，第16-24页)。这就是上述在Porsolt游泳试验中研究哌仑西平作用采用将药物直接注射到试验用动物的脑中的原因。 

需要新的和有效的药物来治疗心理学病况，包括抑郁症。本发明解决这种和其它需要。 

发明内容

本发明提供通过系统给予治疗有效量的一种或多种毒蕈碱型M₁受体(M₁R-选择性)拮抗剂来治疗包括抑郁症在内的各种心理学病症的 方法。在实践本发明的方法时，可以将一种或多种M₁R-选择性拮抗剂在没有其它药理学试剂的存在下给予或者与其它药理学试剂例如一种或多种与M₁R-选择性拮抗剂不同的抗抑郁药组合给予。 

因此，在第一方面中，本发明提供通过对有此需要的个体系统给予治疗有效量的一种或多种选择性M₁R-选择性拮抗剂治疗一种或多种心理学病况或病症的方法，从而治疗所述一种或多种心理学病况。