[发明专利]DHA酯类及其治疗和预防心血管疾病的用途

说明书

本发明涉及二十二碳六烯酸(DHA)与选自如烟酰醇(B3)、泛醇 (B5)或肌醇(B7)的B族维生素或维生素原的醇或与异山梨醇或单 硝酸异山梨醇形成的二十二碳六烯酸酯，特别是吡啶-3-基甲基二十二 碳六烯酸酯，和上述物质作为治疗和预防心血管疾病的药物的用途。

已知ω-3多不饱和脂肪酸，特别是优选以乙酯的形式纯化和浓缩 的EPA和DHA，在治疗某些心血管疾病和调控相应的危险因素方面的 潜在用途。特别是，已知其可用于治疗高脂血症、高胆固醇血症和高 血压病。将含有高浓度EPA和DHA乙酯的配方药物用于心肌梗死患 者的临床试验表明，这些配方药物可有效降低死亡率和特别地，猝死 率。这些结果部分归因于该药对于心室心肌细胞的细胞膜具有的稳定 性效应，该稳定性效应可预防在缺血心肌中出现恶性心律失常，正如 在梗死后患者或在再现梗死条件的实验模型中所见到的那样。

此外，根据专利申请WO 2004/047835，已知DHA和EPA乙酯还 可用于预防心房纤维性颤动。然而，令人惊讶的是，本申请的发明人 已发现，DHA和EPA对于心房纤维性颤动的效应不同：与EPA相比， DHA对于心房纤维性颤动具有更好的效应。因此，对于治疗心房纤维 性颤动，毫无疑问，对于治疗绝大多数心血管疾病，与使用DHA和 EPA的混合物相比，单独使用DHA更优选。

B族维生素包括属于明显不同化学类别的水溶性分子，但所有B 族维生素的主要功能是在代谢过程中的任何环节调控酶的活性。将这 些维生素命名为：硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酸(B3)、泛酸(B5)、 吡哆醇(B6)、生物素(B8)、叶酸(B9)和氰钴维生素(B12)。

B族维生素和维生素原具有涉及其功能的优势。特别是，烟酰醇 是来自烟酸(维生素B3)的醇。它在人体内迅速转化成烟酸。

烟酸，也称为尼克酸，是一种可由色氨酸合成的水溶性B族维生 素。然而，用于降低胆固醇和脂类目的的有效治疗剂量均高于体内合 成的数量。因此，已证明口服补充烟酸对于降低胆固醇和/或甘油三酯 是必要的。

说到作用机理，烟酸是否通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，从 而使供应到肝脏的不饱和脂肪酸减少而发挥上述作用，对于这一点尚 有疑义。由于更少的脂肪酸酯化形成甘油三脂，参与合成低密度脂蛋 白(LDL)的甘油三酯减少，因此使LDL胆固醇水平降低。还注意到， 烟酸能够显著增加HDL胆固醇水平，最有可能是通过抑制这种形式的 HDL胆固醇的分解。

特别是，烟酸具有很强的外周血管扩张效应。因此，静脉注射烟 酰醇在其转化成烟酸后产生有益的血管扩张效应从而降低动脉压。

烟酸广泛用于降低胆固醇和脂类的治疗。

还表明，例如，在已证明使用HMG-CoA还原酶抑制剂不足以降 低胆固醇的条件下，烟酸可与HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，如 与他汀类联合使用。当欲获得每一种化合物的有益效应时，特别是当 欲用他汀类降低LDL胆固醇水平并用烟酸提高HDL胆固醇水平时， 如此联合使用是有益的。此外，由于烟酸既能影响胆固醇水平也能影 响甘油三酯水平，因此适于治疗混合性血脂异常。

泛醇是由泛酸衍生的醇，通常称为维生素B5。在体内，泛醇转化 为泛酸。泛酸然后成为对于细胞代谢特别重要的复合物辅酶A的重要 组成部分。事实上，辅酶A参与脂类、碳水化合物和蛋白质代谢。泛 醇还参与乙酰胆碱和肾上腺皮质类固醇的形成。它还参与对外源性物 质的解毒作用和抗感染作用。

肌醇(维生素B7)通过预防脂肪的积累从而起到脂肪动员作用。 肌醇还具有抗焦虑效应，它刺激神经系统和肝脏并能降低血胆固醇水 平。它参与增加血清素的活性，调控细胞内钙离子浓度，维持细胞膜 电位和细胞骨架的组装。

异山梨醇，特别是单硝酸异山梨醇，是有效的外周血管扩张剂。

令人惊讶的是，本发明的发明人发现，二十二碳六烯酸(DHA) 与选自B族维生素或维生素原的如烟酰醇(B3)、泛醇(B5)和肌醇 (B7)的醇形成的酯，或与异山梨醇或单硝酸异山梨醇形成的酯，特 别是吡啶-3-基甲基二十二碳六烯酸酯(二十二碳六烯酸(DHA)与烟 酰醇形成的酯)，对于心血管疾病也具有显著的活性。

因此，本发明涉及二十二碳六烯酸与优选下列的选自B族维生素 或维生素原的醇合成的二十二碳六烯酸酯：

-下列结构式的烟酰醇：