[发明专利]生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法

权利要求书

1.生产式(Ia)或(Ib)的高纯度(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙 酰胺或(S)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺或其与药学上可接受的 酸形成的盐的方法，

(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(Ia)：3-F

(S)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(Ib)：2-F

其特征在于使相应式(VI a)或(VI b)的希夫碱中间体

在有多相催化剂存在下的质子有机溶剂中与氢气进行催化加氢，并 且当获得游离碱形式的(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺或 (S)-2-[4-(2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺时，任选使用药学上可接受的酸 将该游离碱形式转化成其盐。

2.如权利要求1中所述的方法，其中通过使用在惰性载体上的多 相催化剂在溶剂存在下进行催化加氢，所述的多相催化剂选自镍，铑， 铂和钯催化剂，所述的溶剂选自低级脂族(C₁-C₅)链烷醇类。

3.如权利要求2中所述的方法，其中，所述低级脂族(C₁-C₅)链烷 醇类是甲醇，乙醇或异丙醇。

4.如权利要求1中所述的方法，其中所述的催化剂为钯或铂催化 剂。

5.如权利要求4中所述的方法，其中所述的催化剂为铂。

6.如权利要求1中所述的方法，其中所述的催化剂为湿5％ Pt/C(50％H₂O)或湿10％Pd/C(50％H₂O)。

7.如权利要求6中所述的方法，其中所述的催化剂为湿5％ Pt/C(50％H₂O)。

8.如权利要求1中所述的方法，其中所述的药学上可接受的酸为 甲磺酸。

9.如权利要求1中所述的方法，其中氢气压力为1-10巴且温度 为10℃-70℃。

10.如权利要求9中所述的方法，其中氢气压力为3-6巴且温度 为25℃-40℃。

11.如权利要求1中所述的方法，其中在质子有机溶剂的存在下对 通过用L-丙氨酰胺的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(IVa)或4-(2-氟苄氧基) 苯甲醛(IVb)的亚氨基烷基化制备的希夫碱中间体(VIa)或(VIb)进行催 化加氢

12.如权利要求11中所述的方法，其中在足以使L-丙氨酰胺从其 盐中释放的用量的碱存在下，使用L-丙氨酰胺酸加成盐形式的L-丙氨 酰胺。

13.如权利要求11中所述的方法，其中对希夫碱中间体的催化加 氢在相同的反应混合物上进行，该反应混合物由下述条件下亚氨基烷基 化反应完成而产生，所述亚氨基烷基化反应条件是引起所述希夫碱中间 体沉淀而得到该中间体在相同反应溶剂中的混悬液。

14.如权利要求11中所述的方法，其中在进行催化加氢步骤前分 离由亚氨基烷基化反应完成产生的希夫碱中间体。

15.如权利要求11中所述的方法，其中用作获得式(VIa)或(VIb) 的希夫碱中间体的原料的式(IVa)或(IVb)的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛或 4-(2-氟苄氧基)苯甲醛包含低于0.03％(重量)的相应杂质3-(3-氟苄 基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(Va)或3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧基)苯 甲醛(Vb)，

16.如权利要求15中所述的方法，其中用作获得式(VIa)或(VIb) 的希夫碱中间体的原料的式(IVa)或(IVb)的4-(3-氟苄氧基)苯甲醛或 4-(2-氟苄氧基)苯甲醛包含低于0.01％(重量)的相应杂质3-(3-氟苄 基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(Va)或3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄氧基)苯 甲醛(Vb)。