[发明专利]使用噻唑衍生物的方法

说明书

技术领域

[0001]本发明涉及使用与β₂-肾上腺素能受体激动剂和/或消炎类固醇相结合的噻唑衍生物特别是替托司特(tetomilast)的方法。

背景技术

[0002]替托司特(2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是用于治疗多种疾病的噻唑衍生物。替托司特的化学结构提供于式1中(参见http://www.who.int/druginformation/vol18num2_2004/proplist91.pdf)。

C₁₉H₁₆N₂O₄S

[0003]替托司特涉及在体外和体内活化嗜中性粒细胞的几种特殊功能，包括超氧化物产生(例如，美国专利No.5,643,932(RE37,556)，其全部被引入作为参考)和对内皮的粘附(例如，美国专利No.6,291,487，其全部被引入作为参考)。替托司特也已经在患有肺病的豚鼠模型中显示出能改善呼吸道阻力和峰值呼气气流(例如，美国专利公开No.2004/0147563，其全部被引入作为参考)。另外，替托司特预处理导致体外在来自正常志愿者的人类全血中对脂多糖(LPS)-诱发的细胞因子产生(肿瘤坏死因子α[TNF-α]、白细胞介素1-β[IL-1β]和白细胞介素-6[IL-6])具有与剂量相关的抑制作用(例如美国专利No.6,291,487)，这意味着其可能具有对活化单核细胞的抑制效果。

[0004]人们已经建议将替托司特用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和许多其它疾病、紊乱或病症(例如，美国专利公开No.2004/0147563)，但是其与其它药物的相互作用先前还没有分析过。因此，还没有人建议将替托司特用于或者和其它药物结合用于治疗，例如，呼吸系统疾病、紊乱或病症。

[0005]呼吸系统疾病、紊乱或病症的特征在于呼吸道发炎，这导致呼吸道受限(即，减少了肺的功能容量)或者呼吸道阻塞(即，妨碍了气流进出肺的速度)。呼吸系统疾病在美国是第三号杀手，并且是造成1岁以下儿童死亡的首要原因。

[0006]COPD的特征在于气流限制(呼吸道阻塞)的逐渐发展(Pauwels R.A.等人：Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001(163)，1256-1276)。COPD在全世界是慢性病和致死的主要原因之一，并且在亚太区域，预计患有COPD的患者在随后的20年内由于老年人口和吸烟者人数的增加将快速增加。

[0007]将对呼吸系统疾病的常规治疗设计为减轻呼吸道炎症，由此缓和对呼吸道的限制。在本领域中已知的一个这样的方法涉及服用消炎药，例如皮质类固醇，其对于细胞因子的产生具有有效的抑制效果。但是，大多数大规模临床研究已经表明，消炎类固醇不能改善COPD患者肺功能的长期逐渐衰退，将它们的用途限制在仅仅暂时减轻呼吸系统疾病的病症(Pauwels R.A.等人：N.Engl.J.Med.，1999(340)，1948-1953；Vestbo J.等人：Lancet，1999(352)，1819-1823；Burge P.S.等人：BMJ，2000(320)，1297-1303)。

[0008]在本领域中已知的用于治疗呼吸道炎症的第二种方法是升高环腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)的细胞内水平。在呼吸系统疾病中，涉及相关支气管收缩和炎症过程的主细胞受到cAMP的抑制控制。因此，通常给予能够升高cAMP水平的化合物来治疗与呼吸系统疾病相关的呼吸道炎症和呼吸道限制(Rabe K.F.等人：Eur Respir J，1995(8)，637-642)。

[0009]升高在呼吸细胞中的cAMP水平的一个已知方法是服用支气管扩张药，例如β₂-肾上腺素能受体激动剂等。这些药物激活了在呼吸道平滑肌上的受体。一旦激活以后，这些受体刺激腺苷酸环化酶合成cAMP。因此，β₂-肾上腺素能受体激动剂，例如舒喘宁(albuterol)(世界卫生组织推荐名，沙丁胺醇(salbutamol))和沙美特罗(salmeterol)，用于呼吸系统疾病的常规治疗。但是，和消炎类固醇相同，这些支气管扩张药也不能改善呼吸系统疾病患者肺功能的长期衰退，将它们的用途限制在仅仅暂时减轻这些疾病的病症(Billah M.M.等人：JPET，2002(302)，127-137)。