[发明专利]通过修饰异常或反常表达基因的表达来治疗性干预个体的遗传病

说明书

本发明涉及遗传病领域。具体地说，本发明涉及通过在个体中 矫正遗传病的继发效应来改善遗传病的治疗。

遗传病是由个体的遗传物质的异常所引起的疾病。疾病在个体 中的表达不仅取决于遗传因素，环境因素也起作用。遗传病(遗传 障碍，genetic disorder)的一种可能的分类是分为两种不同的类型： 单基因病或多基因病。单基因遗传病是由发生在一种基因的DNA 序列中的突变所引起。存在6,000种以上的已知单基因病(人基因组 计划信息(Human Genome Project Information))。实例是囊性纤维化、 镰状细胞贫血、马凡综合征、亨廷顿病、以及遗传性血色素沉着病。 单基因病以可识别模式进行遗传：常染色体显性、常染色体隐性、 以及X连锁。多基因遗传病是由多基因中的突变所引起。在遗传病 组内可以区分的两种类型是染色体病和线粒体病。

染色体遗传病是由染色体结构异常所引起。染色体结构异常如 缺少或额外拷贝或严重断裂(gross break)以及再连接(易位)，可 以导致疾病。可以通过显微检查来检测某些类型的较大染色体异 常。唐氏综合征或第21号染色体三体性(trisomy21)是当人具有 第21号染色体的三个拷贝时发生的常见病症。

线粒体遗传病是相对罕见类型的遗传病。这种类型的病症是由 线粒体的非染色体DNA中的突变所引起。每个线粒体可以包含 DNA的5至10个环状片(circular piece)。染色体以及线粒体遗传 病可以是单基因疾病或多基因疾病。

其中已发生突变的基因的鉴定提供了一种可能性来开发特异 性疗法。在过去的十年中，已积极研究了基因的鉴定，其涉及各种 遗传病。人基因组计划，其实际上已鉴定人DNA中的所有基因， 在这种类型研究的进展中具有重要作用。许多遗传病是由关键基因 中的缺损所引起。经常，缺损导致受影响基因的产物没有功能或降 低量的功能。利用上述遗传缺损的潜在原因的分子知识进行的疗法 通常目的在于向受影响细胞提供(部分地)功能基因产物。在本发 明中，已发现，不同于受影响基因的其它基因在所述个体的细胞中 可以被脱调节(下调，deregulate)，以及所述脱调节可以增加疾病 的严重性和/或症状。意想不到地，甚至当受作为遗传缺损的基础的 突变影响的基因并不直接引起异常表达基因的表达时或当基因的 异常表达并不直接涉及受遗传缺损影响的蛋白质的功能时，发现了 这种脱调节(异常表达)。因此本发明的一个目的是，通过调节所 述异常表达基因的表达来矫正所述遗传缺损在所述患者中的至少 一种继发性、潜在疾病恶化效应。因此，似乎是，除可以被确定为 遗传病的原因因素的突变基因之外，还存在其它异常表达的基因， 虽然那些基因似乎并不直接受到所述突变基因或其正常配对物的 影响。本发明鉴定了若干所述异常表达基因。脱调节基因(异常表 达基因)的表达不同于健康个体中的正常情况。上述脱调节表达、 异常表达不是所希望的。在由分化细胞中的缺损引起的遗传病中进 行了本发明的观测。已发现，甚至当受突变(遗传缺损的原因)影 响的基因在所述前体细胞中并不正常表达时，在所述分化细胞的前 体中基因已经可以被脱调节。换言之，在不同于分化细胞(其通常 被认为表达所述遗传病的表型)的其它细胞中发现了所述异常表达 基因。本发明为遗传病的治疗，尤其为由所述个体的分化细胞中(部 分)缺乏基因产物的功能或没有基因产物所引起的遗传病的治疗， 提供了新的理解。在本发明中，在所述分化细胞的前体细胞的培养 中或直接在患者中，对所述异常表达基因的表达进行修饰(modify)。 当用于所述前体细胞的培养时，在所述前体细胞移植到患者以后， 它可以增强所述前体细胞形成新分化细胞的能力，从而改善所述细 胞移植治疗的成功。当直接应用于患者时，本发明提供了一种方法， 用于在个体中减轻遗传病的恶化症状，其中所述症状优选为所述前 体细胞分化成所述分化细胞的能力下降，其中所述疾病是所述个体 的分化细胞中功能失常(功能不良)基因的结果，所述方法包括在 所述前体细胞中修饰至少一种异常表达基因的表达，其中所述异常 表达基因不是所述功能失常基因。功能失常基因和由其缺损引起的 直接效应通常称作原发效应(初始效应，primary effect)，而随后由 于细胞功能失常(包括所述遗传缺损)而发生的间接效应经常称作 继发效应。这些继发效应通常并不是基因功能失常的直接结果。