[发明专利]离子导入电迁移设备

说明书

技术领域

本发明涉及经皮药物递送。具体而言，本发明涉及一种用于通过皮肤药物递送的离子导入电迁移设备。

背景技术

经皮药物递送是一种与传统的口服或输注/注射施予相比有若干优势的有效的药物施予方法。对于经皮药物递送，必须克服皮肤对物质渗透的屏障。此外，应该以安全和可逆的方式克服所述屏障。上面提到的经皮药物递送与口服或输注/注射施予相比的优势包括(除其他之外)：避免肠胃不适、避免肝首过效应、允许有效使用具有短的治疗半衰期的药物、能够可控制地且持续地药物递送、在发生不良反应的情况下允许快速停止、以及增加患者依从性。

目前可用的大多数经皮产品为被动贴片和凝胶。然而，经皮给大范围药的医学需求要求从被动贴片转换到能够主动可控药物递送的设备。主动药物递送技术潜在地可以使用用于可控制(例如，时控的)药物递送的智能电子技术，可能地在闭环系统中。

已知的主动药物递送方法为离子导入法。在离子导入法中，使用电场促进(主要为带电荷的)药物分子经过皮肤屏障的转运。在图1中，示出了现有技术的离子导入设备1。离子导入设备1包括电流源CS、置于皮肤SK上的阳极电极隔室AN和阴极电极隔室CA。隔室AN、CA彼此相互分离。具有电离药物D+及其相反离子A-的制剂置于所述电极隔室之一中，在所示情况中是在阳极隔室AN中，具体而言是在带有相同电荷的隔室中。

如所示出的，通常使用的电极对为Ag/AgCl对。发生在Ag阳极的电化学需要在阳极隔室的制剂中存在Cl-离子。这些离子可以由增加到制剂中的NaCl分子提供。存在于阳极隔室AN中的Cl-离子与Ag分子反应形成AgCl，同时释放出电子e-。为了维持阳极隔室AN中的电中性，必须将阳离子移出阳极隔室AN并移入皮肤SK，或者必须使阴离子离开皮肤SK并进入阳极隔室AN。

在阴极CA中，AgCl由来自电流源CS的电子还原形成金属Ag，并在阴极隔室CA中存在的制剂中释放Cl-。再次，为维持阴极隔室中的电中性，必须将阴离子移出阴极隔室CA并移入皮肤SK，或者必须使阳离子进入阴极隔室CA。电子电路由存在于皮肤SK中的离子(主要为Na+和Cl-)接通。

当由电流源CS提供电流I时，电场驱动带正电荷的分子(Na+、D+)从阳极隔室AN通过皮肤SK朝向阴极隔室CA。以相反的方向驱动带负电荷的分子(Cl-、A-)。

总电泳通量由两个转运机制形成：电迁移和电渗透。电迁移是指在电场存在下的离子移动，并与所施加的电流密度成比例。电渗透是指由电流流动感生的体积流动。在分子水平，可以将电渗透看作由皮肤SK具有大约4个等电点(pI)的事实所引起的结果。结果，皮肤SK在生理酸度(PH值)下变为带负电荷。施加通过这种荷电膜的电场有利于反离子的移动，以便中和膜电荷，在膜为皮肤的情况中，这引起其阳离子的选择渗透性。这反过来引起阳极到阴极方向的溶剂流动。这意味着，(i)阳离子受益于电迁移之外的第二驱动力，以及(ii)通过阳极离子导入递送中性分子。

已知的离子导入设备由恒流源供电，以确保将电流保持在期望水平，而不管个体间的皮肤阻抗差异如何。在这样的电迁移设备中发现，皮肤刺激与所施加电流的电流密度有关。通常认为低于200μA/cm²的电流密度阈值的电流密度无刺激性。高于该电流密度阈值的电流密度通常引起皮肤刺激。电流密度高于500μA/cm²时通常会觉察到疼痛。已经发现，由于皮肤阻抗的变化相当大，可以出现高达10到1的电流密度的变化，从而通常在皮肤的易于传导区域中引起皮肤刺激或灼伤。

为了克服这一问题，例如，从美国专利No.5,310,403和美国专利No.4,211,222中可以知道，在离子导入设备中使用电极阵列。在这样的设备中，至少一个电极包括若干分段电极。除其他之外，美国专利No.4,211,222公开了常规电极阵列，例如多个正电极和负电极的用途。然而，这些电极并不阻止从接触皮肤区域的部分电极经过皮肤引出的过量电流，所述皮肤区域具有与其他区域相比显著偏低的皮肤阻抗。

美国专利No.5,310,403公开了一种具有一对电极的电迁移设备，其中，所施加电流的电流密度在整个电极区域中保持基本恒定。所述设备包括至少一个分段电极和电流递送电路。然而，每个分开的电极所形成的恒流电路，从而限制电气化方法，使得装置结构复杂并引发成本问题。