[发明专利]联用合成青蒿素衍生物和双喹啉衍生物的抗疟疗法

说明书

发明领域

本发明的技术领域涉及采用合成青蒿素衍生物和双喹啉衍生物的抗疟疗法。

发明背景

疟疾是一种由寄生虫导致的严重、有时甚至是致命的疾病；这些寄生虫包括镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium Ovαle)和三日疟原虫(Plasmodium malariae)。疟疾患者通常伴有高热、恶寒战栗和流感样病症，而镰状疟原虫感染如果不即时治疗可能是致命的。

疟疾一直以来都是全球范围内发生的最严重且最具破坏性的感染疾病之一。全世界超过40％人口生活在发生疟疾传播的区域(即，非洲、亚洲、中东、中美洲和南美洲、伊斯帕尼奥拉岛和大洋洲部分区域)。估计每年发生3-5亿例疟疾，导致750,000-2,000,000例死亡。据估计，在非洲每30秒就有一位儿童死于疟疾。

原则上，疟疾是一种可治愈、可预防的疾病。预防措施主要集中在避免蚊虫叮咬和媒介防除措施以减少蚊虫传播。WHO推荐，治疗应在出现感染症状24小时内立即开始。可采用的药物包括氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶、甲氟喹、阿托伐醌-氯胍和奎宁。因为寄生虫已对大多数可获得的治疗手段产生耐受性，使得疟疾状况处于继续恶化的过程中。

青蒿素及其衍生物是最强效的抗疟疾药物之一，特别是与其他类型的药物联用时，青蒿素及其衍生物是从青蒿或中国青蒿-黄花蒿(Artemisia annua)提取的。察觉到疟原虫对许多强效青蒿素类药物产生耐受性的潜在威胁，WHO号召立即停止使用单一药物青蒿素疟疾药丸(参见2006年1月19日在www.who.int/mediacentre/news/release/2006/Dr02发布的内容)。可获得的青蒿素衍生物的组合包括蒿甲醚和本芴醇、青蒿琥酯和阿莫地喹、青蒿琥酯和甲氟喹、青蒿琥酯和磺胺多辛/乙胺嘧啶、二氢青蒿素和磷酸哌喹。

可获得的基于青蒿素的药物来自天然来源，目前的生产能力远不能满足其巨大需求。2004年11月，WHO宣布了青蒿素基联合用药的缺点，这种缺陷在未来几年中仍将继续。

联合疗法被广泛接受用于治疗严重疾病，例如TB、HIV感染和癌症。对于疟疾而言，已在1990年左右开始采用联合疗法。然而，因为单一疗法导致疟原虫对目前采用的联用药物中的某些组分产生耐药性，而导致上述战略遇到阻碍。

联合疗法的理念是，一种药物快速杀死大多数的疟原虫，而那些存活的疟原虫则通过随后高浓度的伴随药物来杀死。因此，预计组合疗法可延迟耐药性的发生，通过降低复发率来提高效能，提供协同作用，并增加疟原虫与药物的接触。

因此，基于某些属性选择这些组合用作抗疟疗法。合成青蒿素衍生物通过与疟原虫游离血红素分子中的铁发生反应，产生导致细胞破坏的自由基而发挥作用。另一方面，双喹啉衍生物干扰疟原虫消化空泡中氯化血红素解毒成无毒疟色素，导致氯化血红素产生自由基而导致膜破坏。这两种药物的不相关作用模式将提供改良疗法和针对包括配子母细胞在内的所有寄生虫阶段的治疗。此外，由于合成青蒿素衍生物的效能和强度非常高度；它们可快速治疗症状，显示出快速恢复速率。

青蒿素类药物的单一疗法可在7天内治愈患者。然而，动物试验揭示，合成青蒿素衍生物在3天内治愈动物。合成青蒿素衍生物与双喹啉衍生物的联用可提供较短的治疗持续时间。而且，出版文献以及我们的初步研究表明，合成青蒿素衍生物和双喹啉衍生物之间不存在不良药理学相互作用，因而这两种药物的联用是合理的。

合成青蒿素衍生物的作用持续时间较短(t_1/2为数小时)而双喹啉的作用持续时间较长(t_1/2为数周)，因此即使接触合成青蒿素衍生物2个周期后双喹啉也将在循环系统中存在足够的浓度。这可确保杀死治疗后残留的所有寄生虫。而且，合成青蒿素衍生物较短的t_1/2使其较不容易产生耐药性。

在符合GLP规范的实验室根据ICH指导原则进行的动物一般毒性研究证实，合成青蒿素衍生物在广泛剂量范围内具有耐受性。而且，动物胚胎-胎儿评价研究揭示，合成青蒿素衍生物的风险明显低于青蒿琥酯。类似地，在符合GLP规范的实验室根据OECD指导原则进行的动物耐受性和毒性研究证实，双喹啉衍生物具有耐受性和广泛接受的毒性特征。而且，联用合成青蒿素衍生物和双喹啉衍生物进行的动物毒性研究表明相加性毒性特征。因此，联合用药时不会显著增加每种药物的毒性。