[发明专利]作为COX-2抑制剂的苯基乙酸衍生物

权利要求书

1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯：

其中：

R为甲基或乙基；

R₃为卤素或C₁-C₆烷基；

R₄为C₁-C₆烷基；

R₅为卤素；

上述位于R3和R4上的C₁-C₆烷基任选被一或多个卤素基团取代。

2.权利要求1的化合物，其中R₃为卤素。

3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R₄为甲基或乙基。

4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R₅为卤素。

5.上述权利要求中任一项的化合物，其中R₃和R₅每一个均独立选自 氯和氟。

6.上述权利要求中任一项的化合物，所述化合物选自下列化合物：

5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3′-甲基苯胺基)苯基乙酸，

5-甲基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-乙基苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-乙基苯胺基)苯基乙酸，

5-甲基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-甲基苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’-氟-3′-三氟甲基-4′-甲基苯胺基)苯基乙酸，

5-甲基-2-(2’-氟-3′-甲基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’-氟-3′-甲基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，

5-甲基-2-(2’-氟-3′-乙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’-氟-3′-乙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，

5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3′-乙基苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’，4’-二氯代-3′-乙基苯胺基)苯基乙酸，

5-乙基-2-(2’-氟-3′-异丙基-4’-氯代苯胺基)苯基乙酸，

5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸二乙胺盐，

5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钠，

5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸氨丁三醇盐，

5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸钙单水合物，

赖氨酸5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物，和

胆碱5-甲基-2-(2’，4’-二氯代-3’-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物。

7.药用组合物，该药用组合物含有有效量的上述权利要求中任一项的 化合物以及一或多种药学上可接受的载体。

8.在哺乳动物中治疗环氧合酶-2(COX-2)依赖性疾病的方法，所述方 法包括给予需要该治疗的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。

9.在哺乳动物中选择性抑制COX-2活性而又基本上不会抑制环氧合 酶-1活性的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物抑制COX-2 有效量的权利要求1的化合物。

10.在哺乳动物中治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛经、疼痛、肿 瘤或炎症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物相应的有效量 的权利要求1的化合物。

11.权利要求1-7中任一项的化合物在生产用于治疗类风湿性关节炎、 骨关节炎、痛经、疼痛、肿瘤或炎症的药物中的用途。

12.用于治疗COX-2依赖性疾病的权利要求1-7中任一项的化合物。

13.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)在铜和碘化亚铜存在下，使式(II)或(III)化合物：

或

其中：

Z为溴或碘；

R如上文所定义；

R_a为氢、碱金属阳离子或低级烷基，优选异丙基；并且

R₆和R₇为低级烷基；或者R₆和R₇与氮原子一起代表吗啉代、哌啶子 基或吡咯烷子基；

与式(IV)化合物偶合：

其中R₃-R₅如上文所定义，获得式(V)或(VI)化合物：

或

将得到的式(V)或(VI)化合物水解，获得式(I)化合物；或者

(b)在Friedel-Crafts酰化反应中，使式(VII)化合物：

其中R₃-R₇如本文中所定义，

与酸例如乙酸的活性官能团衍生物例如乙酰氯缩合，获得例如式(VIII) 化合物：

其中R₃-R₇如本文中所定义，随后将其氢解，然后水解，获得式(I)化 合物，其中R代表例如乙基；或者

(c)采用强碱水解式(IX)的内酰胺：

其中R和R₃-R₅如本文中所定义，在上述方法中，如果需要，可以将 任何干扰反应的活性基团暂时进行保护，然后将获得的本发明化合物进行 分离；并且需要时将任何获得的化合物转化为另一种本发明化合物；和/ 或需要时将本发明的游离羧酸转化为其药学上可接受的酯衍生物；和/或需 要时将获得的游离酸转化为盐，或者将获得的盐转化为游离酸或转化为另 一种盐。