[发明专利]使用生物标记鉴别疾病状态的方法和设备

说明书

技术领域

本发明一般涉及用于鉴别患者疾病状态的方法和设备，尤其涉及根据一个或多个生物标记的水平鉴别患者的疾病状态。

背景技术

在医学中使用生物标记以帮助诊断或确定特定疾病的存在、不存在、状态和/或阶段。已经通过使用从人口的有统计显著性数量的疾病阴性主体和疾病阳性主体获得的单个生物标记的测量水平并建立对于疾病阴性状态和疾病阳性状态的均值和标准偏差来鉴别在诊断上有用的生物标记。如果发现所测得的疾病阳性状态和疾病阴性状态的生物标记的集中度具有区别很大的高斯分布或类高斯分布，则认为该生物标记可用于预测该疾病的情况。如果以后的患者的生物标记集中度在一般被定义为疾病阳性均值和疾病阴性均值之间的生物标记集中度的分界点(cut point)以上(或者，在某些情况下为以下)并且偏离疾病状态阴性均值二到三个标准偏差，则可认为该患者为疾病阳性。

尽管传统方法已经产生临床上有用的生物标记，但是由于至少五个原因，它们应用于确定主体的各种疾病状态受到限制。首先，这些方法假定人口的正态高斯数据分布，其中所有测得的生物标记集中度在均值以上和以下大致对称分布并且呈钟形曲线形状。在这种情况下，在疾病阳性群组中或者在疾病阴性群组中，该数据的大约68％在均值的一个标准偏差内，该数据的95％在均值的两个标准偏差内，并且该数据的99.7％在均值的三个标准偏差内。然而该假定仅对全部潜在的生物标记的一部分保持正确。人体生物化学是一个复杂系统，其中许多组成用于多种功能并且通过多种其它组成来调节它们自己。因此，通常发现显示非高斯分布的生物标记，其包括本质上偏离大部分值的值(在分布的远高端和/和远低端)，并且可能跨度几个数量级。

第二，传统方法依赖于单个生物标记的分析以指示疾病状态。然而，考虑到人体生物化学的复杂相互作用，多个标记的相互作用经常与疾病的存在或不存在有关。代替综合多个有统计显著性的标记，单个标记模型依赖于单个标记的理想(或接近理想)表现，与综合多个生物标记相比，这可导致对疾病状态诊断的较低准确度。

第三，传统方法唯一地依赖于疾病阴性和疾病阳性人口之间大的差异，并且当疾病阴性人口和疾病阳性人口的分布重叠到某显著程度时，将放弃所有信息。在传统的单个标记模型中，当阴性疾病状态的均值和阳性疾病状态的均值之间的差异小于一个半到两个标准偏差时，认为该差异几乎没有价值，即使当发现这些差异是稳定的并可重复的时候也是如此。

第四，生物多样性和疾病阴性人口或疾病阳性人口中的子群的存在经常混淆传统的单个标记方法。考虑到人体生物化学的复杂性，许多因素可影响所测得的给定生物标记的集中度，如患者的人口统计学特征、家族历史和病史。所有这些因素都可能增加潜在标记的观测可变性和标准偏差，掩盖或模糊与疾病状态的关系。

最后，尽管对生物标记的理解不断增加并且可以使用用于检测和量化与疾病相关的特定生物标记的表达的方便的生物标记化验(例如，免疫组织化学化验)，但传统分析仍然经常不能充分区分疾病阴性状态和疾病阳性状态以允许可靠的疾病诊断。

发明内容

根据本发明各方面的用于鉴别疾病状态的方法和设备包括分析一个或多个生物标记的水平。该方法和设备可以使用状况阳性群组和状况阴性群组的生物标记数据并自动从多个生物标记中选择多个相关生物标记。该系统可以自动生成用于根据各群组对于相关生物标记的生物标记数据之间的差异确定疾病状态的统计模型。该方法和设备还通过产生个体患者的综合得分并将该患者的综合得分与用于鉴别潜在疾病状态的一个或多个阈值相比较来帮助确定个体的疾病状态。

附图说明

通过结合以下说明性附图参阅本详细描述可以更完全地理解本发明。在以下附图中，同样的附图标记表示类似的元件和步骤。

图1是计算机系统的框图。

图2是用于鉴别疾病状态的处理的流程图。

图3是用于控制值的范围的处理的流程图。

图4是用于归一化数据的处理的流程图。

图5是用于根据分界点分类数据的处理的流程图。

图6是疾病阳性和疾病阴性生物标记集中度的累积频率的曲线图。

图7是用于建立疾病状态模型的处理的流程图。

图8是用于鉴别个体疾病状态的处理的流程图。

图9是乳腺癌阳性集中度和乳腺癌阴性集中度的累积频率相对于PSA集中度的关系曲线。

图10示出用于选择一个或多个分界点的数据记分模型。