[发明专利]四氢吡咯并嘧啶二酮及其作为人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及取代3，4，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，5-二酮杂环化合物及其在治疗中的用途。 

背景技术

人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是一种在中性粒细胞的嗜天青颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白酶。它具有降解多种细胞外基质蛋白的作用，所述蛋白包括纤维结合蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、III型和IV型胶原蛋白以及弹性蛋白(Bieth，G.In Regulation of Matrix accumulation，Mecham，R.P.编，Academic Pres s，NY，USA 1986，217-306)。长期以来HNE被认为通过使组织结构蛋白降解而修复和清理受损组织而在体内稳态中发挥重要作用。它还通过降解细菌菌体参与细菌侵染的防御。HNE除了对基质组织有作用之外，还参与IL-8基因表达的上调并诱发IL-8从肺上皮细胞中释放。在被动吸烟诱发的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂都可抑制炎症应答和肺气肿的发生(Wright，J.L.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，166，954-960；Churg，A.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，168，199-207)。因此，HNE在基质受损及以中性粒细胞的流入为特征的慢性呼吸疾病的炎症应答放大中都可能起作用。实际上，HNE被认为在数种肺部疾病中起作用，包括慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎及肺纤维化。它还参与数种其中涉及组织重塑(tissue modelling)的心血管疾病，例如心衰竭以及急性心肌梗死后缺血性组织损伤的发生。 

COPD是涵盖3种不同的病理学病症的概括性术语，它们都会产生气流受限：慢性支气管炎、肺气肿及小气道疾病。通常，所有这3种病症在出现COPD的患者中都不同程度地存在，并且它们都可能归因于中性粒细胞介导的炎症，这可从COPD患者的支气管肺泡溢出(BAL)的体液中 观测到的中性粒细胞数目的增加得到证实(Thompson，A.B.；Daughton，D.；et al.Am.Rev. Respir.Dis.1989，140，1527-1537)。长期以来，COPD的主要致病因素被认为是蛋白酶-抗蛋白酶的平衡(也被称为“弹性蛋白酶：抗弹性蛋白酶假说”)，其中HNE与内源性抗蛋白酶例如α1-抗胰蛋白酶(α₁-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)及前弹力素(pre-elafin)的失衡导致COPD的多种炎性疾病。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶遗传缺陷的个体会形成严重程度随时间增加的肺气肿(Laurrell，C.B.；Erikkson，S Scand.J.Clin.Invest.196315，132-140)。因此HNE的过量是破坏性的，会导致肺形态的破坏伴随弹性的丧失和肺气道中肺泡附着点的破坏(肺气肿)，同时伴随微血管渗透性增加及粘液分泌过多(慢性支气管炎)。 

多体配体(multimeric ligand)由多个通过合适的支架束缚在一起的结合域组成。由此将各结合域连接在一起形成单个分子，增加了该多体与多个活性位点逐步序贯结合的概率，导致高亲和性相互作用(Handl，H.L.et al.Expert Opin.Ther.Targets 2004，8，565-586；Han，Y.F.et al.，Bioorg.Med.Chem.Letts.1999，7，2569-2575)。还可以将具有相对高的脱离率的多重结合相互作用(序贯地或并行地)结合从而产生该多体配体的总体上低较的脱离率。因此，可以预期由合适的接头和配体组成的分子在作用的效能和/或持续性方面将优于单体配体。多体化合物不大可能为口服生物有效(由Lipinski的“规则5”预测)，但其在靶向肺部的吸入给药途径中是有利的，因为即使在吸入给药后，大部分药物可能进入胃肠道(GI tract)。因此，可以预期这样的化合物在吸入给药后会展示出比口服给药疗法降低的全身接触以及由此而改善的毒性反应。 

发明内容

本发明提供新的化合物，所述化合物为HNE的抑制剂，并对治疗HNE活性在其中发挥作用的疾病或病症有益。本发明化合物可以作为单体使用，或者特别是对于通过吸入进行局部肺部给药的情况，可以通过接头支架共价连接的多体例如二体形式使用。 

具体实施方式

在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：