[发明专利]含有单克隆抗独特型抗CA-125抗体和铝的药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及肠胃外给药的用作疫苗的药物组合物。

背景技术：

已知，为了增强预防或治疗疫苗的免疫原性，佐剂(例如铝化合物)被 广泛使用在肠胃外给药的溶液或悬浮剂型药物制剂的制备中(Fiejka等，Rocz Panstw Zakl Hig 1993，73-80)。这些配方的目标是引起最大化以及长效免疫 效果。

然而，根据欧洲药典，现在已注册和市售的疫苗中铝佐剂的上限为1.25 mg/剂。

同样，美国食品药品管理局(FDA)的法典21 CFR 610.15中声明生物产 品每个制剂中铝的推荐量不超过：

(1)通过化验测定则为0.85毫克；或者

(2)通过添加到铝化合物的量计算确定则为1.14毫克；

(3)通过假设数据显示所用铝量安全且对于产生预期效果为必须的化 验测定则为1.25毫克。

吸附在铝佐剂上的抗体的免疫原性显示出依赖于其吸附度(Capelle等， Vaccine 2005，1686-1694)，但是还不清楚可以达到最大免疫原性响应并保 持药物安全性的最佳比例。例如，世界卫生组织(WHO)推荐用于破伤风类 毒素和白喉类毒素的铝佐剂的类毒素吸附水平超过80％(Gupta等，Vaccine 1995，1263-1276；WHO Technical Report Series No.595，1996，p.6)。与之相 对照，数据显示氢氧化铝吸附破伤风组合物超过80％没有增加健康成人的 免疫响应(Paoletti等，Infect Immun 2001，6696-6701)。使得含有单克隆抗体 的疫苗达到最大免疫原性(没有不可接受的毒副作用的风险)的铝化合物最 适宜含量仍然是一个开放的技术问题。

另一个被广泛关注的技术问题是疫苗稳定性。通过在升高的温度下的耐 贮性分级，白喉和破伤风类毒素以及乙肝疫苗显示出最高热稳定性，冻干麻 疹、黄热病和卡介菌(BCG)疫苗处于中间水平，口服急性脊髓灰质炎疫 苗处于最脆弱的位置(Galazka等，Thermostability of vaccines，World Health Organisation，1998)。用于麻疹、黄热病和肺结核(BCG)的重组疫苗是不稳定 的疫苗；在免疫季节它们应该在重组后尽快使用并保存在冰浴中。尽管破伤 风和白喉(例如吸附在铝盐上)作为单价疫苗或联合疫苗的组成部分，在 35-37℃可以数星期保持稳定，但每次暴露于室温下都会导致疫苗的一些降 解(Galazka等，vide supra，pag48)。因此为保持稳定这些疫苗被规定在低温 下贮存(Rote Liste，Edition Cantor Verlag，2005)。

这类含有单克隆抗体的疫苗的未解技术问题是其室温下低稳定性。

由于复合蛋白有效成分的特性，这些药品必须在低温下贮存(2-8℃)而这 需要恒定的冷却链。这导致高销售成本，危及药物安全性，可能更重要的是 限制非常重要的药物(例如抗癌疫苗)的全球性使用。因此发展疫苗制剂 使其可以在室温或更高温度下(25℃-37℃)保持品质恒定会提高这些药物的 整体安全性和有效性。这不仅对患者十分有益而且会导致处理这些疫苗的整 体便捷性。

另一方面，在人类肿瘤治疗的免疫治疗的重要性，特别是使用单克隆抗 独特型抗体疫苗治疗肿瘤，是周知的。

这些疫苗应激活宿主免疫系统刺激体液和细胞活动以对抗肿瘤。

这种制剂的发展和清晰化对于ACA125/MEN2234(描述在EP700305中) 特别重要，其作为一种非常有前景的抗独特型单克隆抗体，被用作卵巢癌疫 苗。下列CA索引名被分配给MEN2234：免疫球蛋白G1、抗-(鼠骨钙素125 (OC125))(鼠单克隆ACA-125克隆3D5g-链)、二硫化鼠单克隆ACA-125 克隆3D5k-链、二聚物。相应的美国化学文摘(CAS)登记号为792921-10-9。 被建议的国际非专利药物名称(INN)是阿巴伏单抗(Abagovomab)。

MEN 2234的氨基酸序列在下面示出。