[发明专利]CD40激动剂抗体/1型干扰素协同佐剂组合、包含前述的结合物及其作为增强细胞免疫的治疗剂的用途

说明书

相关申请

本申请涉及于2006年5月3日提交的序列号60/796,867、于2006 年6月1日提交的序列号60/809,821和于2006年9月5日提交的序 列号60/842,009美国临时申请，所有这些申请以其全部内容通过引用 并入本文。同时，本申请涉及于2006年3月1日提交的美国临时申请 60/777,569，该申请也通过引用并入本文。

发明领域

本发明主要涉及协同佐剂(synergisticadjuvant)组合， 所述组合可用于增强有相应需要的受试者的免疫。更具体地，本发明 涉及特定的协同佐剂组合，其包含(i)1型干扰素和(ii)CD40激动剂， 例如激动性抗CD40抗体或CD40L多肽或CD40L片段或包含CD40L的结 合物，且任选进一步包括(iii)靶抗原。

此外，本发明涉及包含或编码所述协同佐剂组合的新型蛋 白或DNA结合物，例如包含或编码(i)CD40激动性抗体或可溶性 CD40L蛋白或CD40L片段或CD40L结合物和(ii)1型干扰素以及任选 (iii)期望的抗原的蛋白和DNA结合物。

本发明又进一步提供了新型免疫疗法，其包括施用这种协 同佐剂组合或DNA或蛋白质结合物来增强抗原特异性细胞免疫，例如 CD8+免疫。特别地，还阐述了包含这些新型佐剂组合和/或多肽结合物 和DNA结合物的组合物用于治疗各种慢性疾病(包括癌症，例如表达 CD40抗原的肿瘤)和用于治疗感染性疾病(如HIV感染)、自身免疫疾 病、过敏性和炎性疾病以及用于增强疫苗的效力的用途。

本发明还提供了用于减轻CD40激动剂(如CD40L多肽和结 合物或激动性CD40抗体)的毒性的新型方法，所述方法通过共施用这 种CD40激动剂和一定量的1型干扰素，所述量足以减轻或预防毒性， 如肝毒性，否则该毒性将会由仅施用CD40激动剂而导致。这促进CD40 激动剂在治疗剂量下的施用，否则该治疗剂量会基于毒性而被排除。

发明背景

抗微生物的机体防御系统和对抗其他慢性疾病(如影响细 胞增殖的那些疾病)的机体防御通过先天性免疫系统的早期反应以及 通过适应性免疫系统的晚期反应来介导。先天性免疫包括识别例如具 有微生物病原体的特征和在哺乳动物细胞上不存在的结构的机制。这 种结构的例子包括细菌脂多糖(LPS)、病毒双链DNA以及未甲基化的 CpGDNA核苷酸。先天性免疫反应系统的效应细胞包括嗜中性粒细胞、 巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)。除先天性免疫之外，脊椎动物(包 括哺乳动物)已经发展免疫防御系统，所述免疫防御系统通过接触感染 性因子(infectiousagent)而被刺激，并随着每次连续接触特定抗原 而使量级(magnitude)和有效性增加。由于其适应特异性感染或抗原损 伤的能力，这种免疫防御机制被描述为适应性免疫。有两种类型的适 应性免疫反应-称为体液免疫(包括由B淋巴细胞产生的抗体)和细胞 介导的免疫(由T淋巴细胞介导)。

已经描述主要T淋巴细胞的两种类型，CD8+细胞毒性淋巴 细胞(CTL)和CD4辅助细胞(Th细胞)。CD8+T细胞是效应细胞，它经 由T细胞受体(TCR)识别通过在例如受病毒或细菌感染的细胞上的I 类MHC分子呈递的外源抗原。识别外源抗原后，CD8+细胞经受活化、 成熟和增殖的过程。这种分化过程导致CTL克隆，所述克隆具有破坏 显示外源抗原的靶细胞的能力。另一方面，T辅助细胞与体液和细胞 介导的效应子免疫反应形式有关。就体液或抗体免疫反应而言，通过 与Th细胞的相互作用由B淋巴细胞产生抗体。特别地，细胞外抗原(如 循环微生物)由专门的抗原呈递细胞(APC)接纳，并进行处理，然后与 II类主要组织相容性复合物(MHC)分子结合呈递给CD4+Th细胞。这些 Th细胞转而活化B淋巴细胞，导致抗体产生。相比之下，细胞介导的 或细胞的免疫反应用于中和例如在成功感染靶细胞后居住于细胞内位 置的微生物。外源抗原如微生物抗原在受感染的细胞内合成，并在这 些与I类MHC分子相关的细胞的表面上呈递(resented)。这些表位的 呈递导致上述CD8+CTL的刺激-该过程转而也受CD4+Th细胞刺激。 Th细胞由至少两种不同的亚群组成，称为Th1和Th2细胞。所述Th1 和Th2亚型表示Th细胞的极化群，其在接触抗原后从共同的前体分化。