[发明专利]使用δ-生育三烯酚治疗和预防胰腺癌

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请是2006年6月27日提交共同待决的美国临时申请No. 60/805,916和2007年6月26日提交的共同待决的美国非临时申请No. 11/768,373的非临时申请，前者在此完全引为参考。

政府利益的陈述

本发明是在国防部授予的批予号No.DAMD 17-01-1-04和NCI批 予号No.3R01CA098473-03S1的政府资助下完成的。政府在本发明中 有确定的权利。

发明背景

胰腺是发生早期赘生物-非浸润性克隆上皮增殖的极其常见的位 置。在少部分人中，这些细胞克隆连续获得可以导致浸润性腺癌的遗 传变化。胰腺癌，一旦具有浸润性，几乎一律是致死的。在该过程晚 期的上皮细胞非常具有侵袭性，似乎具有天生的转移的能力，转移在 它们越过导管结构侵入到周围组织中之后很快就表现出来。为了减轻 与这种疾病有关的可怕预后，必须在浸润以前对胰腺的癌发生进行识 别和治疗。化学预防是施用药剂(药物、生物制剂和营养物)对癌发 生进行减缓进程、逆转或抑制，从而降低发展出浸润性或临床严重疾 病的风险。因此，了解浸润性胰腺癌的前体病变的形态学和生物学， 已经变成了至为重要的课题。在最近的十年中，在对这些前体病变的 识别和适当分类方面已经取得了显著的进展。黏液性囊性肿瘤(MCN)、 导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)以及胰腺上皮内瘤变(PanIN)涵 盖了浸润性胰腺癌的三种已知的形态学上不同的前体。

大量的病例-对照和群组研究已经显示，在某些家族中存在胰腺癌 的显著群集(clustering)。这些高风险的遗传胰腺癌据估计占胰腺癌 的大约10％。5种熟知的具有已知基因缺陷的遗传性综合征占了有胰腺 癌群集现象的家族的大约20％。这些综合征包括(1)BRCA2，(2)家族 性非典型多发性痣黑素瘤(p16/CDKN2A)，(3)Peutz-Jeghers综合征， (4)HNPCC以及(5)家族性胰腺炎。大多数胰腺癌是散发的，并有普遍 的染色体不稳定性迹象，包括高比率的易位和缺失。几乎所有的(>90％) 浸润前病变在参与传导生长因子信号的K-Ras蛋白中有早期突变。在 浸润前发展的中间阶段中，>90％的病变发生CDKN2A(p16)周期蛋白 依赖性激酶抑制剂的失活。在晚期阶段中，大多数浸润前病变还包藏 着在TP53(p53)和MADH4中的突变，后者是参与TGFβ和活化素信号 转导的常见Smad蛋白。尽管化学预防药剂在胰腺瘤变中具有大量明显 的好处，但针对化学预防性适应症的直接药物研究进展缓慢。关键的 因素是确定和证实临床益处的实施研究是个难题。

胰腺癌的增殖通过畸变的致癌Ras信号传导及其对周期蛋白依赖 性激酶抑制剂例如p27^kip1的影响来调控。以前的研究已经证实，对ras 信号传导途径之一Raf-MEK-ERK途径的药理抑制，通过诱导p27的 表达导致胰腺癌细胞周期的停滞(Cancer Res 2005；65(11)：4870-80)。 生育三烯酚，维生素E的具有不饱和类异戊二烯侧链的化学形式，作 为癌症预防和治疗的有希望的饮食添加剂，受到了注意。

生育三烯酚是维生素E在大多数单子叶植物例如棕榈和谷类例如 水稻和小麦的种子中的主要形式。生育三烯酚和生育酚的生物合成仅 仅发生在光合作用的生物中，并起于尿黑酸。生育三烯酚起于尿黑酸 和香叶基香叶基二磷酸的缩合，而生育酚合成的关键步骤是尿黑酸和 植基二磷酸的缩合。在结构上生育酚和生育三烯酚共有某些相似之处， 这种相似由共同的色原烷醇头部和在C-2位置上的侧链组成，但是它 们的侧链区分了生育酚和生育三烯酚。