[发明专利]用于治疗指/趾甲单元病症的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请是2005年12月12日提交的美国申请No.11/302,014的部分继续申请，美国申请No.11/302,014要求了于2004年12月10日提交的美国临时申请No.60/593,106的优先权，将这两个申请各自全文引入本文作为参考。

技术领域

本文所述的组合物和方法属于药物递送领域。更具体而言，所述组合物和方法涉及将活性剂局限性递送至指/趾甲单元和其周围的组织。

背景技术

有许多会影响人指/趾甲的病症。例如，指/趾甲可能罹患炎性病症如银屑病和扁平苔藓；指/趾甲肿瘤如血管球瘤或指/趾粘液样囊肿；和感染如甲沟炎和甲真菌病。各病症的病理生理学与指/趾甲结构和功能密切相关。因此，在开发指/趾甲病症的疗法时必需理解指/趾甲的解剖学和功能。

简言之，人指/趾甲是一种改性的皮肤结构，其常常被描述为包含多个部分的单元：甲母质、甲床、甲板、甲褶和角质层。甲母质位于近端甲褶之下，是指/趾甲单元的产生甲板的生发部分。甲床是位于甲弧影(就在近端甲褶角质层的远端的通常可见的灰-白色半月形突出形式的甲母质部分)和甲下皮(指/趾甲游离缘处的远端上皮)之间的上皮层。甲板(手指甲或脚趾甲)是由母质产生的并且在形成新板时朝向手指或脚趾的顶端发展。指/趾甲单元四周的并且在接近甲板和在甲板侧面内折的皮肤组织被称为甲褶。甲板的主要功能是保护下面的指/趾，但是手指甲和脚趾甲对于许多患者而言在美容上常常也是很重要的。

指/趾甲感染是常见的指/趾甲病症。甲真菌病(一种甲床、母质或甲板的真菌感染)是最常见的指/趾甲感染。甲真菌病的主要临床特征是远端甲松离(甲板与甲床分离)、甲床角化过度和营养不良的、变色的指/趾甲。受甲真菌病困扰的患者常常为其指/趾甲的损形而感到窘迫，但是该感染不仅仅是美观问题。其有时限制灵活性并间接降低外周循环，从而使得一些病症如静脉停滞和糖尿病性溃疡恶化。指/趾甲的真菌感染还可扩散到机体的其它区域和可能扩散到其它人。该真菌感染可能由皮肤真菌(例如，红色发癣菌(Trichophyton rubrum)和须发癣菌(T.mentagrophytes))造成，但是也可能是由念珠菌属(Candida)或非皮肤真菌性霉菌如曲霉属(Aspergillus)、Scopulariosis brevicaulis、镰孢菌属(Fusarium)和小柱孢属(Scytalidium)的感染造成的。

目前，口服抗真菌剂是甲真菌病治疗的主要来源。例如，酮康唑、Sporonox胶囊(伊曲康唑)(Janssen Pharmaceutica Products，L.P.，Titusville，NJ和Ortho Biotech Products，L.P.，Raritan，NJ)、Lamisil片剂(盐酸特比萘芬)(Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NJ)、Diflucan片剂(氟康唑)(Pfizer，纽约，NY)和口服灰黄霉素是处方中最常开具的抗真菌剂。但是，这些口服抗真菌产品具有许多微小的全身副作用如头痛、胃不适、皮疹和光过敏以及严重的全身副作用如心力衰竭和肝衰竭。此外，美国食品和药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)(FDA)未批准氟康唑用于治疗真菌指/趾甲感染。此外，虽然优选口服抗真菌疗法，但是相关的治愈率不高并常常复发。每天给药一次至少给药三个月或者每周给药一次给药9至12个月的长期治疗方案也导致患者对口服抗真菌治疗的顺从性差。

用抗真菌剂如氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、托萘酯和十一碳烯酸链烷醇酰胺(undecylenic alkanolamide)进行的局部治疗是对口服抗真菌治疗有禁忌的患者的一种替代选择。最近，FDA已经批准了一种局部用溶液—Penlac指甲油(环吡酮溶液，8％)(Dermik Laboratories，Berwyn，PA)用于轻度至中度甲真菌病的局部治疗。但是，因为活性剂不能有效穿透指/趾甲，所以局部施用方式很少能有效治疗超过轻度指/趾甲单元感染的病症。伴有指/趾甲的化学或物理磨损的局部治疗也大多不成功。局部抗真菌治疗通常还涉及持续数月地每天对指/趾甲进行应用，因此也有顺从性问题。