[发明专利]具有多层的分隔层的药物剂型

说明书

技术领域

本发明涉及具有两层的分隔层的药物剂型。

背景技术

EP0088951A2描述了借助在水中分散的包衣剂用于包衣药物 剂型的方法。为了将含羧基基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物由粉末再 分散成分散体，建议将羧基基团部分中和。酸基通过与碱反应而成盐。 作为碱考虑强碱，例如氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸钠溶液， 碳酸钾溶液，碳酸氢钠，磷酸三钠，柠檬酸三钠或氨或生理相容的胺， 如三乙醇胺或三-(羟基甲基)-氨基甲烷。鉴于再分散，在共聚物中包 含的羧基基团的0.1至10重量％的中和度是有利的。

WO2004/096185描述了一种药物剂型及其制备方法。所述药物剂 型采用阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣，其在需要时可以部 分中和化。为了制备阴离子共聚物的溶液，通常酸基的部分或完全中 和是必需的。阴离子共聚物可以例如逐渐以1至40重量％的终浓度搅 入水中并在此通过添加碱性物质，例如NaOH，KOH，氢氧化铵或有机 碱，例如三乙醇胺部分或完全中和化。也可能的是使用共聚物粉末， 向其中已经在其制备的过程中为(部分)中和目的添加了碱，例如 NaOH，使得所述粉末为已经(部分)中和化的聚合物。所述溶液的pH- 值通常为超过4，例如在4至约7的范围内。

WO2005/007139描述了多颗粒药物剂型，包含粘膜粘附性 (mucoadhaesiv)配制的肽活性成分或蛋白质活性成分。该申请提及， 可以在含活性成分和肠溶性的共聚物层之间施涂分隔层，其为避免相 互作用的目的用于活性成分与包衣材料的分隔。所述层可以由惰性成 膜剂(例如HPMC，HPC或(甲基)丙烯酸-共聚物)或例如滑石粉或其它 适合的药用物质构成。同样可以应用由成膜剂和滑石粉或类似物质的 组合。也可能的是，施涂由部分或全部中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚 物-分散体构成的分隔层。所述分隔层也可以由与在位于下方的基质层 中相同的或其它的粘膜粘附性聚合物构成。以此方式可以应对活性成 分或粘膜粘附性聚合物与形成膜的(甲基)丙烯酸酯共聚物层可能的 相互作用或不相容性。

任务和解决方法

相对于至今完全成功地尝试了通过开发在达到特定pH-值的情况 下尽可能快地溶解的包衣在肠溶性包衣药物剂型中实现活性成分释放 的高可再现性，本发明以可替代的思路为出发点。

发明人发现，在以肠溶性(甲基)丙烯酸酯-共聚物包衣构造的 药物剂型中，在已经逸出的活性成分和任选地存在的附属于活性成分 的物质和正在溶解的聚合物层之间发生持续发生相互作用。该相互作 用原则上对活性成分释放的可再现性起反作用。

依据包衣丸粒的光栅电子显微图，所述包衣丸粒从人工肠液中于 活性成分释放已经开始的时刻取出，可以观察到包裹的聚合物层通常 还未溶解或只部分地自药物剂型的核溶解。该作用影响活性成分释放， 因为一部分活性成分或多或少地不受阻碍地局部逸出，而其它部分必 须首先透过包裹的壳的残余。由于参数在此以实际上不能控制的方式 持续改变，这与具有高度可再现性的最佳控制的活性成分释放背道而 驰。因此根据本发明的思路，应提供肠溶性包衣的药物剂型，其中包 裹的聚合物壳在活性成分释放尽可能随即开始之前首先至少接近完全 溶解或脱落。

所述任务通过一种药物剂型而解决，该药物剂型包含含活性成分 的核，其用由抗胃液的、肠溶性的(甲基)丙烯酸酯-共聚物包衣层 包裹，其中位于该核和包衣层之间存在包含形成膜的水溶性聚合物的 分隔层，其特征在于，至少两层地构建所述分隔层，其中存在具有水 排斥性物质的内层及其上的具有形成膜的水溶性聚合物的层。

本发明的实施

含活性成分的核

所述药物剂型具有含活性成分的核。所述核通常包含5至100， 优选10至50重量％的活性成分以及最多95，优选50至90重量％的 其它制药学助剂。

含活性成分的核可以通过常规的制备方法如直接压制，干燥颗粒， 湿润颗粒或烧结颗粒的压制，挤出并随即圆整，湿法或干法制粒或通 过直接丸粒化(例如在盘上)或通过粉末(粉末层合)粘结到不含活 性成分的球体(Nonpareilles))或含活性成分的颗粒例如活性成分晶 体上而获得。