[发明专利]调节PCSK9表达的化合物和方法

权利要求书

1.一种长度为8至16个单体的短反义化合物，其包含2’-脱氧核糖核 苷酸缺口区，所述缺口区的每一侧存在翼，其中每个翼独立地包含1至3 个高亲和性修饰单体，并且其中该短反义化合物靶向编码PCSK9的核苷酸。

2.权利要求1的短反义化合物，其中所述高亲和性修饰单体是糖修饰 的核苷酸。

3.权利要求2的短反义化合物，其中至少一个所述糖修饰的核苷酸包 含位于所述糖的4’位和2’位之间的桥。

4.权利要求2的短反义化合物，其中每个所述高亲和性修饰核苷酸提 供1-4度/核苷酸的T_m。

5.权利要求2的短反义化合物，其中每个所述糖修饰的核苷酸包含不 同于H或OH的2’-取代基。

6.权利要求5的短反义化合物，其中至少一个所述糖修饰的核苷酸是 4’-2’桥联的双环核苷酸。

7.权利要求5的短反义化合物，其中每个所述2’-取代基独立地是烷氧 基、取代的烷氧基或卤素。

8.权利要求7的短反义化合物，其中每个所述2’-取代基是 OCH₂CH₂OCH₃。

9.权利要求3的短反义化合物，其中每个所述糖修饰的核苷酸的构象 独立地为β-D或α-L。

10.权利要求5的短反义化合物，其中每个所述的桥独立地包含1个或 2至4个连接基团，所述连接基团独立地选自-[C(R₁)(R₂)]_n-、-C(R₁)＝C(R₂)-、 -C(R₁)＝N-、-C(＝NR₁)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(R₁)₂-、-S(＝O)_x-和-N(R₁)-；

其中

x为0、1或2；

n为1、2、3或4；

每个R₁和R₂独立地为：H、保护基团、羟基、C₁-C₁₂烷基、取代的C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、取代的C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、取代的C₂-C₁₂炔基、 C₅-C₂₀芳基、取代的C₅-C₂₀芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的 杂芳基、C₅-C₇脂环基、取代的C₅-C₇脂环基、卤素、OJ₁、NJ₁J₂、SJ₁、N₃、 COOJ₁、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)₂-J₁)或亚磺酰基 (S(＝O)-J₁)；和

每个J₁和J₂独立地为：H、C₁-C₁₂烷基、取代的C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯 基、取代的C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、取代的C₂-C₁₂炔基、C₅-C₂₀芳基、取 代的C₅-C₂₀芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、 C₁-C₁₂氨基烷基、取代的C₁-C₁₂氨基烷基或保护基团。