[发明专利]聚氨酯弹性体

说明书

本发明涉及亲水性热塑性聚氨酯弹性体聚合物，其适合于制备长时间周期释放药物活性试剂的可控释放组合物。它们的弹性体性质在例如子宫托、栓剂或阴道环的用途中提供更好的舒适性。 

从欧洲专利出版物EP0016652和EP0016654中已知道某些交联的聚氨酯水凝胶聚合物。这些专利说明书描述了这样的交联聚氨酯，所述交联聚氨酯通过使当量大于1500的聚环氧乙烷与反应性的多官能异氰酸酯和三官能化合物如烷烃三醇反应而形成。所得到的交联聚氨酯聚合物是可水溶胀而形成水凝胶的，但不是水溶性的，并且可以填充有水溶性的药物活性试剂。一种具体的聚氨酯聚合物是聚乙二醇8000、Desmodur(DMDI，即二环己基甲烷-4，4-二异氰酸酯)和1，2，6-己三醇的反应产物，并且该反应产物已经在商业上用于睾丸鞘膜的前列腺素递送。 

然而，这些聚氨酯聚合物具有许多实用上的缺点。尽管三醇交联剂的使用在提供相对可重复的溶胀特性的聚合物方面是有效的，但是溶胀百分比典型为200-300％(即，溶胀聚合物重量的增加量除以干燥聚合物的重量)。药物活性试剂通过这样填充：将该聚合物与药物活性试剂的水溶液接触，使得水溶液变成被吸收到聚合物中，从而形成水凝胶。然后将溶胀聚合物干燥回到所选择的用前含水量。使用常规的交联聚氨酯的后果是，溶胀度将可以被吸收到水凝胶结构中的药物活性试剂的分子量限制至低于约3000g/mol。另外的缺点在于仅仅可以使用水溶性的药物活性试剂。最后，由于常规的交联聚氨酯聚合物基本上是既不溶于水也不溶于有机溶剂的非热塑性聚合物(热固性的)，因此不可以将所形成的聚合物进一步加工成其它的固体形态，比如膜、单片装置、泡沫材料、晶片、复合材料、夹层结构、粒子、粒料、泡沫材料或涂层。另外，常规的交联聚氨酯聚合物的热固性属性排除了在不使用溶剂或水的情况下将药物与聚合物熔融混合以用适合的活性试剂填充该聚合物的可能性。 

 从专利出版物WO2004029125中已知道一些热塑性聚氨酯水凝胶聚合物。该专利说明书描述了线型热塑性聚氨酯，该线型热塑性聚氨酯通过使分子量大于4000g/mol的聚乙二醇与反应性的多官能异氰酸酯和双官能化合物比如烷烃二醇或二胺反应而形成。所得到的热塑性聚氨酯聚合物是可水溶胀而形成水凝胶的，但不是水溶性的，并且可以填充水溶性的药物活性试剂。一种具体的聚氨酯聚合物是聚乙二醇8000、Desmodur(DMDI，即二环己基甲烷-4，4-二异氰酸酯)和1，10-癸二醇的反应产物，并且该反应产物已经表现出600％至1700％乃至更高的溶胀百分比。这种类型的聚合物已经表现出对相对水溶性的药物例如磷酸克林霉素、缩宫素和米索前列醇的扩散填充和短期递送的适合性。 

然而，这种高溶胀性的热塑性聚氨酯聚合物具有许多实用上的缺点。由于PEG的高重量含量和嵌段长度，该聚合物仅仅适用于活性试剂的较短期的释放(即，10分钟至仅几小时的可控释放)，尤其在高度水溶性的药物的情况下。另外，低疏水含量，即，低量的疏水性化合物例如癸二醇(DD)或十二烷二醇(DDD)使得聚合物不适用于疏水性药物，因此限制了它的应用。亲水性和疏水性药物需要与这两相都具有相互作用以通过聚合物结构来控制它们的释放。此外，在疏水性和亲水性化合物之间的不平衡阻碍了微相分离，这样降低了处于干燥和潮湿这两种状态下的聚合物的机械强度。另外，由于聚合物的高结晶性和硬嵌段的形成，最终的聚合物是刚性的，并且加工温度较高。 

高溶胀性热塑性聚氨酯的溶胀百分比典型为200-1700％，并且取决于PEG含量和/或PEG嵌段的长度。通过使用与上述用于常规交联聚氨酯相同的方法以及药物和聚合物的熔融混合，可以填充药物活性试剂。然而，高溶胀和交联的聚氨酯聚合物所得到的释放时间和曲线(profile)是非常类似的。 

专利说明书WO94/22934公开了由聚环氧乙烷(数均分子量1000至12,000)、二胺和二异氰酸酯制备线型无规嵌段共聚物。Yu等在Biomaterials 12(1991)，3月，第2期，第119-120页公开了由聚乙二醇(数均分子量为5830)和低分子量聚丙二醇(分子量425)以及二异氰酸酯所形成的聚氨酯水凝胶的用途。专利说明书US4,202,880公开了由聚乙二醇(分子量400-20,000)、含2-6个碳原子的碱性二醇和二异氰酸酯制备聚氨酯。专 利说明书US 4,235,988是类似的公开，但是优选的PEG范围是600-6,000。