[发明专利]与药物组合物相关的改进

说明书

发明领域

本发明涉及与药物组合物相关的改进。特别地涉及含有所谓的“他汀(statin)”的药物活性组合物和用于此的前体。

发明背景

认为他汀通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)降低血清LDL胆固醇水平。各种他汀是已知的，包括阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、Pravavastatin、罗苏伐他汀和辛伐他汀。

已提出将他汀用于治疗冠心病、心肌梗塞、中风和周围动脉病症，且他汀显示出在发炎、痴呆、肿瘤病症、核性白内障和肺动脉高压治疗方面具有有利效果。

许多他汀显示低的水溶性且实际上不溶于水。这点妨碍了它们的有效应用。

我们的共同待审国际专利申请PCT/GB03/03226描述了包含水溶性聚合物材料的三维开孔-晶格的固体、多孔珠粒的形成。通常存在通过从具有溶解于含水相的聚合物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的“模板”材料。通过将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中，随后将形成的颗粒冻干以除去大多数含水相和分散相，形成该珠粒。这样留下“骨架”结构形式的聚合物。该珠粒快速溶于水且具有显著的性能，冻干之前该乳液的分散相中分散的不溶于水的组分在该珠粒的聚合物骨架溶解时也可以分散于水中。

WO 2005/011636公开了用于在聚合物中形成药物的“固体无定形分散体”的基于非乳液的喷雾干燥方法。该方法中将聚合物和低溶解性药物溶解于溶剂中并喷雾干燥，由此形成其中药物主要以无定形形式而非结晶形式存在的分散体。

我们的共同待审申请GB 0501835和GB 0613925(2006年7月13日提交)描述了可以如何制备将在水中形成纳米分散体的材料，优选地通过喷雾干燥方法。在这些申请的第一个中，将不溶于水的材料溶解于乳液的溶剂相。第二个中，将不溶于水的材料溶解于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂共同存在于同一相中。这两种情形下，将液体在高于环境温度下(高于20℃)干燥，如通过喷雾干燥，由此制得结构化试剂的颗粒，作为载体，且不溶于水的材料分散于其中。将这些颗粒放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体，且颗粒通常小于300nm。这种尺度类似于病毒粒子，且该不溶于水的材料表现的好像其在溶液中。

WO 2003/103640(Elan Pharma International Ltd)公开了纳米颗粒形式的他汀(特别是洛伐他汀或辛伐他汀)。公开的粒度在2000nm-50nm。生产这些纳米颗粒的方法包括研磨、碾磨、均化、和沉淀法。

本申请中，术语“环境温度”含义为20℃，且所有百分比是以重量计的百分比，除非相反地指出。

发明概述

我们现在已确定，该基于乳液和单相的方法可以用于生产水溶性、纳米分散形式的他汀。

由此，本发明提供了生产包含不溶于水的他汀的组合物的方法，其包括步骤：

a)提供包含下列的混合物：

i)不溶于水的他汀，

ii)可溶于水的载体，

iii)用于他汀和该载体的每一种的溶剂，和

b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得基本上无溶剂的他汀在该载体中的纳米分散体。

用于本发明分散产物的颗粒筛分的优选方法采用动态光散射设备(Nano S，Malvern Instruments UK制造)。具体地，Malvern InstrumentsNano S采用红色(633nm)4mW氦-氖激光器照射含有材料悬浮体的标准光学品质UV池(curvette)。本申请中引用的粒度是采用标准规程通过该设备获得的那些。固体产物中的粒度是由将固体溶解于水并测量粒度获得的粒度测量值推断出的粒度。

优选地，不溶于水的他汀的峰值直径低于800nm。更优选地，不溶于水的他汀的峰值直径低于500nm。本发明特别优选的实施方式中，不溶于水的他汀的峰值直径低于200nm。

认为，最后纳米分散体中粒度的降低在改进于其它方面不溶于水的材料的利用度方面具有显著优点。认为这点在寻求改进的生物利用度时、或者在要避免材料的高局部浓度时的类似应用中是特别有利的。另外，认为具有小粒度的纳米分散体比具有更大粒度的那些更稳定。