[发明专利]作为止痛剂的3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的有用的药物化合物，特别是用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛的化合物。

背景技术

电压门控式钠通道(Voltage-gated sodium channel)是控制包括肌肉和神经细胞在内的各种细胞类型的电兴奋性的关键要素。在肌肉和神经细胞中，电压门控式钠通道在动作电位(action potential)的上升相起主要的作用(1)。电压门控式钠通道由单个α亚单位和一个或两个β亚单位组成(4)。已知10种α亚单位蛋白，其中9种具有离子通道功能(1)。不同的α亚单位蛋白在本申请中称为NaV1.x，x为1至9之间的整数。此标记法的依据是国际药理学协会(International Pharmacological Association，REF)的规定。α亚单位是重量约为260kDa(约2000个氨基酸)的大蛋白，其作为单体结构具有电压门控式钠通道的功能。目前已知四种β亚单位(4)。β亚单位是重量约为33-36kDa的较小蛋白。β亚单位可以调节α亚单位的功能性表达及通道开关(门控)特征。

下述的五个证据支持电压门控式钠通道是重要的治疗靶标的观点：

a)电压门控式钠通道的生物物理学特征，

b)电压门控式钠通道的组织表达模式，

c)来自临床前研究的证据，

d)几种先天性疾病和电压门控式钠通道的通道病变(channelopathy)之间的关联，以及

e)来自在临床中使用对电压门控式钠通道有活性的药理学试剂的证据。

电压门控式钠通道的主要生物物理学特征在于通道在合适的电压刺激下的快速打开和关闭(活化和失活)。这些特征使得电压门控式钠通道在大多数神经和肌肉细胞中，对产生动作电位的上升是绝对重要的，从而对这些组织的功能是至关重要的。因此，预期对NaV的活性进行抑制性药理学干扰会对这些组织的兴奋性产生减缓作用。因此，此类试剂可以用于治疗涉及神经或肌肉组织机能亢进的疾病。

如上所述，电压门控式钠通道具有9个功能性亚单位。这些α亚单位中的每个都具有特征的组织表达模式。在人类疾病或动物临床前疾病模型中，一些电压门控式钠通道表达的组织特异性上调或下调强烈支持了特异性电压门控式钠通道在不同疾病中的重要作用。

NaV1.7在人神经瘤中表达，这些神经瘤是肿胀和高度敏感的神经和神经末梢，这些神经和神经末梢常存在于慢性疼痛状态中(Acta Neurochirurgica(2002)144(8)803-810)。NaV1.7也在背根神经节神经元中表达，并导致在这些细胞中观察到对小河豚毒素(TTX)敏感的组分。因此NaV1.7除了在神经内分泌兴奋性中的作用外，还可为潜在的疼痛靶标(EMBO Journal(1995)14(6)1084-1090)。