[发明专利]抗寄生虫组合物的相关改进

说明书

发明领域

本发明涉及抗寄生虫组合物的相关改进。

其特别涉及药物活性组合物及其前体，其含有对疟原虫有活性的物质并特别对疟原虫多重耐药系，特别是恶性疟原虫具有高活性。

本发明进一步涉及青蒿素和/或青蒿素衍生物，例如蒿乙醚、蒿甲醚、蒿素、双氢青蒿素或青蒿琥酯的可药用形式，其单独或与另一抗疟疾剂联用。

发明背景

本发明被认为普遍适用于抗寄生虫组合物，但特别参照疟原虫进行描述。

疟疾是在热带和亚热带地区流行的媒介传播传染病。其在撒哈拉沙漠以南的非洲每年感染3亿至5亿人并且每年造成1百万至3百万人死亡，大多是儿童。该疾病由疟原虫属原生动物引起。该疾病的最严重形式由恶性疟原虫和间日疟原虫引起，但其它相关物种卵形疟原虫、三日疟原虫和P.knowlesi会感染人类。这类人致病性疟原虫(plasmodium)物种通常被称作疟原虫(malaria parasites)。世界上许多地区如今具有分布广泛的耐氯喹的恶性疟原虫菌株。

治疗和预防疟疾用的有效药剂多年来已为人所知，但长期存在的问题在于，这些具有差的水溶性。此问题的公知解决方案是将抗疟疾剂溶解在醇中并服用该溶液。因此，奎宁可以溶解在杜松子酒(英语)中，且青蒿素用于制造苦艾酒(法语)。尽管这些是流行的治疗方法，但它们由于所用酒精含量而具有副作用并且不能供戒酒者使用。

青蒿素(qinghaosu)获自灌木黄花蒿叶子，并且是天然存在的具有内过氧化物基团的倍半萜烯内酯。中医师使用蒿属治疗许多疾病(包括疟疾)已有一千多年。尚未充分理解其作用机制。其也被认为有效治疗其它寄生虫感染，包括由蠕虫和吸虫引起的那些。

青蒿素制品目前属于被认为最快作用于疟原虫的物质。特别地，它们对恶性疟原虫的多重耐药系表现出高活性。此外，在施用于人时，只观察到少数副作用且没有显著毒性，尽管在动物中已经出现神经毒性。

但是，物理性质，如差的水溶性(在青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素)的情况下、差的生物利用率(在青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚的情况下)或差的稳定性(在青蒿琥酯的情况下)通常限制它们的效力、用途，并由于必须增加剂量或由于使用特殊包装而提高其成本。蒿属素因此主要呈片剂形式。例如美国专利Nos.6,326,023；6,307,068；6,306,896；5,834,491；5,677,331；5,637,594；5,486,535；5,278,173；5,270,037；5,219,865；5,021,426；5,011,951仅涉及以固体形式包装以便口服给药的组合物。

青蒿素常用于疟疾的治疗而非预防。疾病晚期的疟疾患者可能不能吞服片剂。因此，需要能以液体形式供应抗疟疾药以提供可注射药物或允许直肠给药。液体形式的药物也能连续改变剂量，这在儿童治疗中尤其有用，其中可基于体重计算剂量。

已经尝试改进较不可溶的青蒿素类药物的溶解度以获得液体形式，但这些会在注射点造成副作用，或该制剂可能引入不合意的载体材料(如DMSO)。US7084132描述了许多这些问题，并提供了混合药物与环糊精形式的一种解决方案。

因此需要提供可溶形式的青蒿素类药物。有利地，这些应形成生理学可接受的溶液。同样有利的是，药物应该表现出高的生物利用率。

奎宁及其立体异构体奎尼丁是以所有疟原虫的红细胞无性阶段为靶标的速效schizontocides。之前使用氯喹代替奎宁，但由于氯喹的疟疾耐药性，奎宁如今已成为第一治疗选择。

抗疟疾制剂的应用必须专门针对在疟原虫原产地——热湿的热带地区中施用。因此，在极端环境条件下的化学稳定性是合意的。因此另一优势在于，它们应该储存稳定。

青蒿素及其衍生物的活性与其它抗疟疾药相比是短暂的。由于1至2小时后的效力显著降低，青蒿素及其衍生物与长半衰期的抗疟疾药，如苯芴醇、甲氟喹或阿莫地喹等联合给药以治疗不复杂的恶性疟。