[发明专利]用于认知恢复和运动恢复的磷酸二酯酶4抑制剂

说明书

背景技术

据估计，有4-5百万的美国人(约2％老年人和15％的超过65岁的老年 人)具有一定形式和程度的认知缺陷。出现认知缺陷(认知功能异常或者丧失， 所述认知功能是获取、保留并使用知识的过程)通常与中枢神经系统(CNS)疾 病或病症有关，所述中枢神经疾病或病症包括与年龄有关的记忆损害、精神 错乱(有时称为急性混乱状态)、痴呆(有时分为阿尔茨海默病型痴呆或者非阿 尔茨海默病型痴呆)、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病(舞蹈病)、智力迟 钝、脑血管疾病(如，中风、缺血)、情感疾病(如，抑郁症)、精神疾病(如， 精神分裂症、孤独症(卡纳综合征)、神经疾病(如，焦虑、强迫性障碍)、注 意力缺乏障碍(ADD)、硬膜下血肿、常压脑积水、脑肿瘤、头或脑外伤。

认知功能异常通常表现为一种或多种认知缺陷，这包括记忆缺陷(学习 新信息的能力或者回忆以前学过的信息的能力受损)、失语症(语言/言语障 碍)、运用不能(尽管运动功能完整无缺但是进行运动活动的能力受损)、执行 功能(即，计划、组织、排序、提炼)障碍。

认知功能异常显著地妨碍了社交和/或工作，这妨碍了个体进行日常生 活的活动，并大大地影响了个体的自主性以及生活的质量。

通常采用认知训练方案以恢复患有一定形式和程度的认知功能异常的 个体的认知功能。例如，通常采用认知训练方案进行中风恢复和与年龄相关 的记忆丧失的恢复。由于在个体中要获得特定方面认知特性(能力或者功能) 的改善或提高，必须进行多期训练，因此，认知训练方案常常是非常昂贵并 费时的。

人脑的损伤经常导致运动和认知的损害。尽管，由于危重症医学(critical care medicine)和患者处理的进步，在创伤性脑损伤(TBI)后，患者恢复的结果 获得改善，但是，目前没有已知的处理方法能预防在TBI后的神经细胞的死 亡以及功能异常。尽管已经证明有多种处理方法在TBI的临床前模型中具有 神经保护作用，但是这些方法中的绝大多数对人无效。

在TBI后，患者的病情一旦稳定，护理的标准要求广泛的运动或者认知 恢复。在恢复过程中，患者经常能获得丧失的功能，最终获得改善的功能结 果。如果能开发药物治疗在TBI后能够促进运动或认知功能的恢复，并进而 改善功能，这将是有益的。

在大鼠中，良好表征的侧位液压冲击(LFP)脑损伤导致海马、丘脑和皮 质(包括运动皮质)中大量的凋亡性和坏死性细胞死亡。该神经细胞死亡导致 神经功能异常以及多个脑系统的损伤。研究表明在侧位液压冲击脑损伤后， 在运动和认知功能方面均存在缺陷(Hamm，RJ.et al.，Behav.Brain Res.， 59(1-2)：169-173(1993)；Gong et al.，Brain Res.，700(1-2)：299-302(1995)； Hamm，R.J，.J Neurotrauma.，18(11)：1207-16(2001)；Floyd et al.，J Neurotrauma.，19(3)：303-16(2002)；Hallam et al.，J Neurotrauma，21(5)：521-39 (2004))。广泛的恢复可以改善各种实验脑损伤后的神经行为结果。目前的理 论认为，在恢复过程中，在损伤的脑组织以及在损伤区域周边的神经元被重 新训练获得一些丧失的功能。所述的“重新训练”是一种学习的形式，并通 过诱导神经可塑性来进行。

大量的研究表明，在诱导长程记忆以及神经可塑性中，环式-AMP(cAMP) 和下游转录因子cAMP-响应元件结合蛋白(CREB)是重要的调节因子(Yin，J. C.et al.，Cell，79(1)：49-58(1994)；Bourtchuladze，R.et al.，Cell，79(1)：59-68 (1994)；Impey，S.et al.，Nat.Neurosci.，1(7)：595-601(1998))。损害cAMP/CREB 信号传导的遗传或者药理学干涉损害长程记忆形成以及突触的可塑性。相反 地，促进cAMP/CREB信号传导的遗传或者药理学干涉有助于长程记忆形成 以及突触的可塑性。

发明内容