[发明专利]用于治疗痤疮皮损的阿达帕林和过氧化苯甲酰的组合

说明书

本发明涉及减少痤疮皮损(acne lesions)数量的阿达帕林和过氧化 苯甲酰的联合或组合应用(associated use)。

6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(下文称为阿达帕林) 是具有类视色素特性和抗炎特性类视色素的萘甲酸衍生物。这种分子 为开发局部治疗寻常痤疮和对类视色素过敏的皮肤病的物质。

以商品名出售的阿达帕林，是一种重量浓度为0.1％的 固体，其剂型包括“酒精性洗液”的溶液剂、水性凝胶剂和霜剂。拟将 这些组合物用于治疗痤疮。专利申请FR 2 837 101描述了用于治疗痤 疮的重量浓度为0.3％的阿达帕林组合物。

此外，专利申请WO 03/055 472描述了含有阿达帕林和过氧化苯 甲酰(BPO)的稳定的药用组合物。

Korkut和Piskin在文章(J.Dermatology，2005，32：169-173)中报 道了将晚上应用阿达帕林并早上应用BPO的联合治疗与单独应用每 一种活性成分治疗比较的研究结果。在经过11周的治疗期中，作者 未观察到联合治疗的任何优越性。

令人惊奇的是，本发明人目前已经证实在保持同样的皮肤耐受性 的同时，联合应用或组合使用阿达帕林和BPO的治疗方法可以成功地 减少痤疮的皮损数量并改善病人的临床症状，疗效显著优于以单独应 用阿达帕林或单独应用BPO为基础的治疗方法。

推荐的治疗可采用含有阿达帕林和BPO的组合的药用组合物的 形式，或伴随应用两种药用组合物(一种含有阿达帕林，而另一种含有 BPO)。

因此，本发明的一个方面是阿达帕林或其药学上可接受的盐在药 用组合物，特别是规定剂量的组合物制备中的用途，所述组合物拟与 过氧化苯甲酰(BPO)的联合或组合给予，用于治疗痤疮皮损，特别是 减少痤疮皮损的数量以及改善病人的临床症状。

所述痤疮皮损优选为炎症性或非炎症性类型。

痤疮最初的特点是角化紊乱，这些变化有时肉眼是无法观察到 的。此后随着皮脂腺的增大和皮脂增多，发展为肉眼可见的痤疮皮损。

本发明特别关注痤疮皮损。所述术语“痤疮皮损”表示由痤疮引起 的非炎症性皮损(黑头粉刺和白头粉刺)以及炎症性皮损(丘疹、脓疱、 结节和囊肿)。优选用根据本发明的组合或联合方法治疗所述炎症性皮 损。

更优选地，将所述药用组合物每日局部皮肤外用。换句话说，本 发明涉及阿达帕林作为增强BPO作用的药物的使用。相反地，BPO 可增强阿达帕林的作用。

术语“阿达帕林盐”表示由药学上可接受的碱，特别是无机碱如氢 氧化钠、氢氧化钾和氨水或有机碱如赖氨酸、精氨酸或N-甲基葡糖胺 形成的盐。术语“阿达帕林盐”还表示由脂肪族胺如二辛基胺和硬脂酰 胺形成的盐。

所述“阿达帕林或其盐与过氧化苯甲酰的组合”的表述表示一个同 时含有阿达帕林或其盐，以及过氧化苯甲酰的单一组合物。

根据本发明的一个优选实施方案，所述药用组合物是一种固定的 组合，并在药学上可接受的介质中含有(i)至少一种选自阿达帕林及其 药学上可接受的盐的化合物，以及(ii)过氧化苯甲酰(BPO)。优选计划 每日局部单次应用药用组合物。

术语“药学上可接受的介质”表示一种与皮肤、粘膜和表皮相容的 介质。

术语“固定的组合”应被理解为表示在同一载体(单一制剂)中活性 成分以固定剂量组合并被所述载体一起传递到应用位点的组合物。所 述固定组合形式的药用组合物优选为凝胶剂；在这种情况下，两种活 性成分在制备期间被分散并在同一种载体中被密切混合，在使用凝胶 剂时，所述载体同时传递这两种活性成分。

在本发明的另一个实施方案中，所述药用组合物为含有阿达帕林 的组合物A的形式，其拟与含有BPO的组合物B伴随应用。组合物 A和组合物B优选以药剂盒的形式存在，所述药剂盒优选包括两个独 立的隔室，每一个隔室含有两种药用组合物A或B(双包装)中的一种， 并且可以同时给予这两种组合物，或者备选地，可为药剂盒的形式， 该药剂盒将在两个分开的包装中的至少两种产物(组合物A和组合物 B)组合在同一个大包装(presentation)中，优选为管子的形式(组合包装 (co-packaging))。

在这种情况下，本领域技术人员可通过改变粘稠度、添加剂等将 所选择的药剂盒改变成最合适的配方。