[发明专利]表皮生长因子增加胰岛素分泌并降低血糖

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求以2006年7月14日提交至美国专利和商标局序列号 为60/807,374的美国临时申请作为优选权基础并要求该申请的权益，所 述申请的全文通过引用的方式纳入本文。

技术领域

本发明涉及预防或治疗糖尿病的药剂及预防或治疗糖尿病的方 法。另外，本发明涉及控制血糖水平的药剂及控制血糖水平的方法、 鉴定诱导哺乳动物中不依赖于葡萄糖的胰岛素分泌的药剂的方法以及 诊断糖尿病或低血糖水平的方法。

背景技术

胰脏β-细胞的主要功能是以适当的速度合成并分泌胰岛素以减少 血糖波动。胰岛素的过量分泌会导致低血糖症，而分泌不足会导致糖 尿病。因此很容易理解，胰岛素分泌受到非常紧密的控制以确保体内 的葡萄糖的稳态。胰岛素储存于胰脏β-细胞的分泌颗粒中，在受到促 分泌剂刺激时通过胞吐作用释放。β-细胞的活性水平由多种不同的刺 激剂决定，所述刺激剂包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、神经递质和激 素。虽然进行了深入的研究，但是涉及该刺激-分泌偶联并维持对胰岛 素释放的精密调控的过程依然不完全清楚。

糖尿病是在所有年龄组和人群中出现的最常见的内分泌障碍性疾 病之一。有两种主要形式的糖尿病：在所有病例中占5-10％的胰岛素 依赖性(1型)糖尿病(IDDM)，以及大约占病例的90％的非胰岛素依 赖性(2型)糖尿病(NIDDM)。2型糖尿病与年龄增加有关，然而现在 被诊断为患有NIDDM的年轻人的数量有增加的趋势，这被称为青年的 成年发病型糖尿病(MODY)。在1型和2型两种病例中，通过胰脏中β- 细胞的破坏或者胰岛素分泌或产生的不足导致胰岛素分泌的丧失。在 NIDDM中，对患者的治疗通常由进行最适膳食的食疗、减轻体重和锻 炼开始。

2 型糖尿病的特征是胰岛素耐受性和受损的胰岛素分泌。胰岛素分 泌的控制主要受葡萄糖本身的调控，但也涉及到一系列的代谢因素、神 经因素、激素因素并且有时还涉及药物因素。引发剂可以在无其他刺激 物的情况下增加胰岛素的分泌，但增强剂需要引发剂的存在，所述引发 剂通常为葡萄糖(Hedeskov CJ et al.，Physiol Rev 60：442-509，1980)。许 多报道已经指出，由糖尿病治疗引起的低血糖会造成严重的问题。

表皮生长因子(EGF)是一种用于不同类型的细胞增殖(尤其是成 纤维细胞和上皮细胞)的重要生长因子。EGF还可以诱导包括顶体胞吐 和多种激素分泌的分泌事件。已提出所述EGF家族的某些成员在胰脏发 育中有作用。EGF和白血病抑制因子(LIF)的体外处理产生了生产胰 岛素的β-细胞团(Baeyens L et al.，Diabetologia 48：49-57，2005)。所述 EGFR在整个人胚胎胰脏中都表达，并且缺失EGFR的小鼠出现不正常 的胰岛(Miettinen PJ，et al.，Development 127：2617-2627，2000)。还已经 证明EGF与大鼠胰脏β-细胞的胰岛素含量及其再生有关(Li L，et al.， Diabetes 53：608-615，2004；Brand SJ，et al.，Pharmacol Toxicol 91：414-420， 2002；Suarez-Pinzon WL et al.，Diabetes 54：2596-2601，2005)。EGF也是 在胰脏中产生的，并且在糖尿病动物中EGF的循环水平以及EGFR都 会降低(Burgess AW，Br Med Bull 45：401-424，1989；Kasayama S，et al.， Proc Natl Acad Sci U S A 86：7644-7648，1989；Kashimata M，et al.， Biochim Biophys Acta 923：496-500，1987)。然而，EGF在葡萄糖调节中 通过调节胰脏的功能例如胰岛素分泌而发挥的作用还没有被研究。