[发明专利]治疗和预防眼部疾病的方法

说明书

本申请要求David Houck于2007年5月19日提交的，名称为“治疗和预防眼部疾病的方法”的第60/802,208号美国临时申请的优先权。上述引用申请的公开内容并入本文作为参考。 

1.技术领域

本发明提供的是应用环孢菌素化合物和组合物治疗或预防眼部疾病和病症例如水缺乏的干眼状态、葡萄膜炎和晶状体过敏性眼内炎的方法。在特定方面，本发明提供的方法中所使用化合物是3-烷基氨基烷基取代的环孢菌素化合物、3-二烷基氨基烷基取代的环孢菌素化合物或3-杂环烷基取代的环孢菌素化合物。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本发明提供的化合物来治疗或预防眼部疾病和病症，例如水缺乏的干眼状态、葡萄膜炎和晶状体过敏性眼内炎。 

2.背景技术

干眼状态可以在广泛的个体上发生，但是其更常见于妇女、老人以及患有结缔组织疾病(例如类风湿性关节炎、 综合症)的人群。干眼症患者通常会抱怨眼部刺激或不适。正如该名称所暗示的，干燥是最常被提及的问题，患者会进一步报告瘙痒、烧灼感或者“沙/沙砾样”异物感。空气质量差、湿度低或极热会加重症状，并且在一天中的较晚时刻是更明显的。偶尔，患者会报告伴有不适的过度流泪或泪溢。 

葡萄膜炎，葡萄膜的炎症，在美国导致大约10％的视力缺损。眼部的葡萄膜包括虹膜、睫状体和脉络膜。覆盖视网膜的炎症，称作视网膜炎，或者视神经的炎症，称作视神经炎，可以伴随或不伴随葡萄膜炎发生。 

葡萄膜炎在解剖学上最常被分类为前部的、中部的、后部的或弥散的。前葡萄膜炎主要定位于眼睛的前段，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。中葡萄膜炎，也称作周边葡萄膜炎，集中位于虹膜和晶状体之后的区域，在睫状体和睫状环区域中，因此也使用另外的术语“睫状体炎”和“睫状环炎”。后葡萄膜炎指代视网膜炎、脉络膜炎或视神经炎形式中的任意类型。弥散葡萄膜炎表示涉及眼睛的所有部分，包括前部、中部和后部结构的炎症。 

晶状体过敏性眼内炎是人类自身免疫性疾病。它是在晶状体囊破裂后继发的炎性眼部疾病，无论是外伤性的还是医源性的，都称作晶状体导致的葡萄膜炎。晶体过敏症是葡萄膜炎的严重形式，其中晶状体是诱因抗原。晶状体蛋白通常自出生前就被晶状体囊隔开。当这些蛋白由于外伤或手术或偶然的在白内障发展过程中被释放入眼睛，它们会具有强烈的抗原性并会引发自身免疫反应。如果反应是中度的，则表现为慢性葡萄膜炎。如果发展的非常快，眼睛的所有部分会严重发炎。后者的反应被称作晶体过敏症。 

人们对于发展新的且有效的化合物来治疗眼部疾病和病症，例如干眼症、葡萄膜炎和晶状体过敏性眼内炎具有持续需求。

环孢菌素是一组非极性环状寡肽，具有免疫抑制、抗炎和抗寄生虫的性质。环孢菌素A是一种以用于治疗干眼症的局部用眼部乳剂制剂形式市售的、商标名为Restasis的环孢菌素。在这些化合物的制剂中，环孢菌素 的非水溶性是一个有待解决的问题。一方面，本发明寻求提供与环孢菌素A相比具有改善的水溶性，同时保持治疗眼部疾病的有利性质的环孢菌素衍生物。 

3.发明概述 

本发明提供治疗或预防眼部疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的通式(I)化合物： 

其中： 

Ak是亚烷基； 

R¹是-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各自独立的为氢或包含1至6个碳原子的直链或支链烷基；或者R⁵和R⁶与和它们相连的氮原子一起形成包含4至6个环原子的饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另一个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以任选地被1至4个相同或不同的选自烷基、羟基、氨基、N-烷基氨基和N，N-二烷基氨基的基团取代； 

R²是异丁基； 

R³是(E)-2-丁烯基-1或正丁基； 

R⁴是乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基； 

或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物。 

4.发明详述 

本发明提供对有需要的患者进行治疗、预防或改善眼部疾病或病症的方法。在一具体实施方案中，本发明提供上述定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于制备治疗或预防眼部疾病的药物。在下面的部分将详述所述方法和组合物。 

4.1定义